支氣管哮喘小氣道功能障礙的評估與治療進展

岳倩如 蔣毅 劉穎 鐵增華 余路

哮喘的小氣道功能障礙(small airways dysfunction,SAD)是指在直徑小于2 mm的氣道發生炎癥和狹窄。現在普遍認為SAD與哮喘的發病機制有關,是哮喘中氣流阻塞的主要決定因素。研究顯示SAD在輕、中度哮喘患者中患病率為53%～64%,重度哮喘患者中的患病率為75%～90%,且SAD與哮喘控制相關[1]。因此早期識別SAD非常重要,而忽視SAD不利于哮喘達到完全控制。雖然目前沒有診斷SAD的金標準,但可以通過直接和間接方法進行評估。本文針對近年SAD評估方法和治療進展進行綜述。

一、小氣道功能障礙的評估方法

1 肺功能測試

(1)肺活量測定法 肺活量測定法可以提供有關小氣道功能的信息,包括用力呼出50% (FEF50%) 和75% (FEF75%)時肺活量的最大瞬間呼氣流量以及用力呼出肺活量25%～75% 范圍內的平均流量 (FEF25%～75%)。FEF25%～75%也稱為最大呼氣中期流量(MMEF)。常規通氣功能參數FVC、FEV1、FEV1/FVC在正常范圍,同時FEF50%、FEF75%和FEF25%～75%3項指標中有2項低于65%預計值,可判斷為SAD[2]。Siroux等[3]的研究認為FEF25%～75%降低與哮喘控制不良和預后差有關。值得注意的是,FEF25%～75%高度依賴于FVC測量的有效性和呼氣努力程度[4]。肺活量測定法應用廣泛、無創且易于檢測,但是變異性高、易被大氣道功能影響且對早期病變不敏感。

(2)脈沖振蕩技術(impulse oscillometry,IOS) IOS是由揚聲器產生5Hz的恒定頻率聲波疊加于受試者的平靜呼吸上,同時傳感器測量吸氣和呼氣的流量和壓力。通過這些測量,計算呼吸系統的阻抗值(Zrs)。Zrs是電抗(Xrs)和黏性阻力(Rrs)的總和。5Hz (R5)的Rrs反映氣道總阻力,而20Hz (R20)的Rrs反映大氣道阻力,這兩個值的差值(R5-R20)反映了小氣道阻力。5Hz的電抗(X5)和電抗曲線下面積 (AX)反映外周氣道的彈性,也是反映小氣道功能的指標。一項對穩定期哮喘患者的全球多中心前瞻性隊列研究認為在小氣道指標中,R5-R20與SAD相關性最強[5]。低頻率下,Xrs很大程度上反映了肺實質的順應性,可以用來估計呼吸系統彈性阻力(respiratory system elasticity resistance,Ers)。有研究認為在哮喘患者中Ers可能代表小氣道,Rrs與大氣道和小氣道均有關,Ers可能是比Rrs更有效的測量小氣道阻塞的指標[6]。IOS是一種簡單、無創的方法,不需要患者用力呼吸配合,所以可以用于兒童、老年患者、呼吸受限患者[7]。IOS的缺點主要是不同設備間存在差異、由于缺乏培訓而難以解釋和缺乏商定的參考范圍。

(3)單次呼吸氮洗脫 (single-breath nitrogen washout,SBNW)和多次呼吸氮洗脫(multiple-breath nitrogen washout,MBNW) SBNW和MBNW通過吸入純氧后沖洗肺內氮氣,隨氣道阻力不同,氮氣洗出的時間和濃度發生變化,根據呼出氣氮氣的濃度計算肺清除指數(lung clearance index,LCI)、腺泡通氣異質性指數( Sacin)、傳導通氣異質性指數( Scond)。Sacin、Scond增加與小氣道功能異常有關。一項對196名穩定期哮喘患者的研究結果顯示SBNW測定的外周氣道異常率為24.7%,而MBNW測定的外周異常率為44%,認為SBNW在檢測成人哮喘SAD方面的敏感性低于MBNW[8]。Tang等[9]招募了19例未控制的哮喘患者[哮喘控制問卷(asthma control questionnaire,ACQ)>1.5)],將治療方案從500 μg/d的氟替卡松或更少劑量升級到氟替卡松/福莫特羅聯合吸入250μg/10μg,每日2吸,每日2次,治療8周后發現,ACQ、Sacin、Scond均有改善,并且Scond可以預測ACQ的改善。雖然MBNW是一種無創的評估方法,對早期變化敏感,但耗時長,需要專業的設備和研究環境。

(4)體積描記法 體積描記法可以獲得殘氣量 (RV)和肺總量(TLC)。RV、RV/TLC增加可能與氣道狹窄引起的空氣潴留和小氣道阻塞有關。在一項橫斷面研究中,將診斷哮喘30年以上的患者分為活動性哮喘患者103例,完全緩解哮喘患者19例,研究結果顯示與完全緩解哮喘患者相比,活動性哮喘患者RV、RV/TLC都更高[10]。Fuso等[11]對診斷5年以上哮喘患者的研究顯示RV/TLC與計算機斷層掃描(computerized tomography,CT)測得的空氣潴留率之間存在顯著相關性。還有研究發現R5-R20和 RV/TLC增加與哮喘夜間癥狀相關[12]。體積描記法的缺點主要在于其對SAD的特異度較低,因為指標升高可能是由于其他疾病引起的,如肺氣腫。

2 成像技術

(1)CT CT是研究最廣泛的技術,小氣道異常可以通過鑲嵌灌注和空氣潴留直接或間接地識別[13]。CT顯示,IOS定義的SAD哮喘患者(R5-R20>0.07 kPa/L·s)的空氣潴留發生率較高[14]。Cui等[15]的研究中證明可以利用CT圖像的放射學特征來評估哮喘患者SAD的風險,還可以結合臨床危險因素建立預測模型,為SAD的臨床治療策略提供參考。定量分析計算機斷層掃描(quantitative analysis of multidetector computerized tomography,qCT) 客觀地量化了氣道、實質和肺血管特征。參數反應圖 (parametric response mapping,PRM)是一種相對較新的qCT方法,使用吸氣和呼氣掃描的體素-體素圖像共配準,對小氣道異常進行定量分析。而且用qCT檢測的SAD與哮喘患者未來的肺功能下降以及哮喘加重相關[16]。但輻射暴露是HRCT的一個局限性。

(2)超極化磁共振成像(HP-MRI) 在吸入超極化、無輻射氣體氦-3或氙-129后獲得肺部的通氣圖像,是一種高空間分辨率、實時直接可視化吸入氣體分布的方法。肺內氣體分布的量化可用于評估局部通氣缺陷。Ebner等的研究證明氙氣MRI能夠描繪輕中度哮喘氣道梗阻,并與肺功能指標FEF25%～75%、RV/TLC顯著相關[17]。超極化氙-129通氣MRI 測得的通氣缺陷百分比和通氣異質性指數與哮喘患者的FEF25%～75%相關[18]。該方法快速,年輕或重癥患者的耐受性也很好,與CT相比該方法沒有電離輻射。然而這項技術需要專用設備和額外的技術培訓對復雜圖像進行分析。

(3)支氣管內光學相干斷層掃描(endobronchial optical coherence tomography,EB-OCT) EB-OCT是一種實時成像技術,可覆蓋至第10級支氣管,利用近紅外光獲取氣道壁的橫斷面高分辨率圖像。EB-OCT顯示哮喘患者中小氣道管腔面積(airway inner area,Ai)較正常對照組降低,氣管壁百分比(airway wall area percentage,Aw%)較正常患者增高,中度和重度哮喘患者小氣道的Aw%明顯大于輕度哮喘患者,重度哮喘患者的小氣道的Aw%明顯高于中度哮喘,說明小氣道的Aw%可以反映哮喘的嚴重程度[19]。EB-OCT的優勢是避免輻射暴露,能夠連續檢測氣道形態,能夠檢測氣道結構的動態變化。

3 無創氣道炎癥評估

(1)呼出氣體中的一氧化氮 呼出氣體中的一氧化氮可以表示氣道炎癥,在不同流速下測量這種生物標志物可以分離中央氣道和外周氣道/肺泡中的NO,從而區分來自大氣道和小氣道的炎癥[20]。呼出氣一氧化氮 (fractional exhaled nitro oxide,FeNO) 是哮喘氣管支氣管為主的大氣道炎癥的無創評價指標。肺泡一氧化氮(concentration of alveolar nitric oxide,CaNO)是哮喘外周小氣道炎癥的評價指標。有研究表明CaNO與SAD相關,CaNO 越高,SAD越嚴重[21]。但是范龍梅[22]等的研究認為CaNO對SAD有診斷評估價值,但靈敏度、特異度都不太高。Asano等[23]將50名穩定期且FeNO>25ppb的哮喘患者納入研究,之后進行哮喘治療,當FeNO水平恢復正常(<25ppb)時進行氣道高反應性(airway hyperresponsiveness,AHR)、肺功能、CaNO、血液嗜酸性粒細胞計數檢查,結果顯示33名患者實現了AHR緩解,而且治療后患者有無AHR只在CaNO水平上存在顯著差異,而在FeNO水平、FEF25%～75%和血液嗜酸性粒細胞計數方面均未觀察到顯著差異。

(2)呼出空氣中的顆粒(particles in exhaled air,PExA) PExA測量技術有可能識別哮喘患者的SAD表型。PExA可以捕獲呼出氣體中的氣溶膠,特別是在氣道關閉和重新打開過程中形成的0.5～4μm大小的內源性顆粒。這些顆粒含有來自呼吸道襯液的水和非揮發性物質。SAD導致氣道重新開放受損或呼吸道襯液的組成改變,導致形成的顆粒變少。所以 SAD與通過PExA測量的顆粒減少有關。有研究發現PExA水平與FEF25%～75%、R5-R20相關,表明PExA可能被用來評估SAD[24]。表面活性蛋白A(surfactant protein A,SP-A)是一種先天免疫系統分子,參與肺宿主防御和過敏反應調節,是與SAD相關的另一種生物標志物。在氣道關閉和重新打開過程中形成的SP-A可在PExA中測定,SP-A減少與SAD有關。Marcia等[25]的研究發現PExA中測定的SP-A與小氣道功能障礙參數R5-R20和AX之間存在顯著的相關性。

二、小氣道功能障礙的治療

1 吸入治療

目前對SAD的治療方式大多數是通過吸入藥物治療。藥物在肺部的分布受吸入顆粒大小的影響,以平均藥粒直徑 (mass median aerodynamic diameter,MMAD)測量。要穿透小氣道,藥物的MMAD需要在1～2 μm的范圍內。MMAD<2 μm的顆粒定義為超細顆粒。設備工程和藥物配方的技術進步使新一代吸入器能夠釋放超細顆粒藥物,使藥物更有效地滲透到外周肺,從而減少藥物的全身副作用。

Usmani等[26]招募了10名健康志愿者和9名哮喘患者,通過加壓計量吸入器吸入超細顆粒三聯配方:二丙酸倍氯米松(BDP)、富馬酸福莫特羅(FF)和格隆溴銨 (GB),4次吸入BDP/FF/GB 100μg/6μg/12.5μg,使用锝-99 m進行放射性標記,用伽馬閃爍顯像技術評估藥物在肺內和肺外的體內沉積。結果證實了超細顆粒BDP/FF/GB可穿透肺外周,沉積在肺中央和外周的顆粒比例相似。而且健康志愿者和哮喘患者的藥物沉積模式相似,說明疾病特征并不會影響藥物沉積。Carpagnano等[27]招募了37例中度哮喘患者,這些患者在接受GINA步驟第3級治療后仍未得到控制,然后將所有受試者分為小氣道表型(SAP)組和非小氣道表型(NSAP)組。隨后,在兩組患者中使用高強度的超細顆粒pMDI固定劑量BDP/FF (200μg/6μg)治療。隨訪6個月后,與NSAP組相比,SAP組的FEF25%～75%、FVC、RV改善更明顯。一項回顧性研究中,62例哮喘控制不佳患者[哮喘控制測試(ACT)評分<19分]每天2次吸入超細顆粒BDP/FF 100μg/6μg,治療1個月后 79%的患者實現了疾病控制(ACT≥20分),14.5%的患者實現了疾病的完全控制(ACT=25分),R5-R20下降41%,X5下降18.1%,AX下降56.5%[28]。與大顆粒制劑相比,細顆粒制劑的使用可以使藥物在整個支氣管樹中分布更均勻,從而可以改善小氣道功能,在增加哮喘控制方面提供額外的臨床效益。

2 生物藥物治療

(1)抗IL-5或其受體α亞單位單克隆抗體

IL-5是促進嗜酸性粒細胞募集、活化和存活的關鍵因子。美泊利單抗是IL-5單克隆抗體。幾項研究顯示,美泊利單抗可以減少重度哮喘患者血液嗜酸性粒細胞增多,而且減少了嚴重急性發作和口服皮質類固醇的使用,同時改善了小氣道功能。Farah等[29]對20名成人重度嗜酸性粒細胞性哮喘(severe eosinophilic asthma,SEA)每月進行美泊利單抗治療。結果在第4周患者的ACQ、LCI和Sacin明顯改善。一項研究對105例SEA進行美泊利單抗治療,FEF25%～75%值從基線的(32.7±18.2)%逐漸增加到治療6個月后的(40.8±21.3)%、治療12個月后(45.3±21.1)%和18個月后(48.6±18.4)%,與前一個時間點相比,增加均有統計學意義。基線外周血嗜酸性粒細胞計數≥400細胞/μL的患者和口服皮質類固醇的患者FEF25%～75%值的變化更明顯[30]。Sposato等[31]回顧性分析了134例重度哮喘患者,接受美泊利單抗治療至少6個月后 FEF25%～75%從(37.4±25.4)% 增加到(47.2±27.2)%,且有統計學意義,美泊利單抗治療前67%受試者按需使用SABA,治療后僅20%受試者按需使用SABA。貝那利珠單抗通過與血嗜酸性粒細胞表面的IL-5Rα結合,阻斷IL-5信號傳導,從而抑制炎癥的發生與發展。相關研究顯示貝那利珠單抗對小氣道的改善并不明顯。Shirai 等[32]進行了一項前瞻性、單臂、開放標簽的觀察性研究,招募20例嚴重哮喘患者接受貝那利珠單抗治療,在給藥4周和24周后,均觀察到R5-R20沒有明顯改善。一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲb期研究,納入重度哮喘且外周血嗜酸性粒細胞計數≥300個細胞/μL的患者230例,被隨機為貝那利珠單抗組和安慰劑組,并在第0 d、第28 d和第56 d皮下注射貝那利珠單抗30 mg或安慰劑。治療結束后于第12周、第16周隨訪。貝那利珠單抗治療組的FEF25%～75%的與安慰劑組相比沒有達到有統計學意義的改善[33]。

(2)抗IL-4/IL-13單克隆抗體 度普利尤單抗與IL-4和IL-13共用的IL-4受體α鏈結合,阻斷IL-4和IL-13對炎癥信號的傳導,從而抑制2型炎癥。度普利尤單抗可以減少重度哮喘患者口服皮質類固醇的使用,還能顯著改善生活質量,對哮喘SAD也有改善作用。一項全球三期、多國、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗對1902名未控制的中至重度哮喘患者附加52周的度普利尤單抗治療(每2周皮下注射200 mg或300 mg或相應體積的安慰劑),結果表明度普利尤單抗 200 mg和300 mg劑量組與安慰劑組相比,FEF25%～75%均有顯著改善[34]。

(3)抗IgE的單克隆抗體 奧馬珠單抗是一種針對循環中IgE的單克隆抗體,它可以阻止IgE與受體結合,也可以導致IgE受體減少,從而抑制或減少炎癥介質的釋放。一項回顧性隊列研究收集了124例嚴重的過敏性哮喘患者,分為持續治療組(隨訪期間連續接受至少10個月奧馬珠單抗治療的患者)110例,強化治療組(給予奧馬珠單抗4個月強化治療)14例,結果顯示與基線相比,持續治療組和總人數組在1年隨訪后FEF25%～75%顯著增加,但是強化治療組在1年隨訪期間FEF25%～75%卻顯著降低[35]。表明持續的奧馬珠單抗治療改善了小氣道功能,但短期的強化治療卻增加了小氣道通氣功能受損。

生物藥物為重度哮喘SAD的治療提供了新的可能,因為全身治療將能夠克服與吸入給藥途徑相關的治療失敗。肺功能的改善,特別是小氣道功能的改善,可能是生物藥物治療反應的一個重要貢獻因素,這也是生物藥物治療患者的臨床癥狀改善的部分原因。但是由于相關研究較少,需要進一步的研究來闡明生物藥物對小氣道功能的影響。

三、小結與展望

SAD影響著大多數哮喘患者。到目前為止,雖然許多技術看起來很有前景,但沒有一個單一方法被證明是金標準。因此,最實際的是采用綜合方法評估遠端氣道功能。更敏感、更特異的檢測技術也在不斷的發展之中。SAD患者可能會從吸入器中獲益,因為吸入器通過將超細顆粒輸送到肺的遠端進行更精準的治療;生物藥物治療也為SAD的治療提供了更多的可能。SAD在哮喘患者中是存在的,特別是對那些難以治療的患者,應該評估外周氣道功能,用更個體化的管理以達到良好控制。