冠心病與骨質疏松癥共病的機制與治療進展

周琳,李世軍

中國人民解放軍總醫院第二醫學中心,a 老年醫學科,b 心血管內科 國家老年疾病臨床醫學研究中心,北京 100853

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CHD)是一種由冠狀動脈粥樣硬化引起的以心肌缺血、缺氧乃至壞死為特征的心臟疾病。血管鈣化(VC)指在各種病理因素作用下,由血管平滑肌細胞轉分化為成骨成軟骨細胞表型,介導鈣鹽異常沉積在血管壁的過程,包括內膜鈣化、中膜鈣化及瓣膜鈣化等多種病理類型。其中,血管內膜鈣化與冠狀動脈粥樣硬化相關,是冠心病的主要病理特征之一。骨質疏松癥(OP)是一種以骨量低、骨組織結構退化為特征的疾病,在絕經后女性及老年男性中尤為常見。骨是一種不斷重塑的動態組織,破骨細胞分解舊骨組織的同時,成骨細胞利用血中的鈣和磷酸鹽等礦物質制造新的骨組織。眾所周知,冠心病和骨質疏松癥是2種常見的老年疾病,常伴隨發生。目前已有研究[1]表明冠心病和骨質疏松癥存在關聯,可能因兩者共同發病機制與鈣平衡破壞相關。

1 冠心病與骨質疏松癥的共同分子機制

隨著年齡的增長,機體會出現骨骼中鈣丟失、血管壁鈣過量沉積的骨-血管軸鈣化異象。脂質氧化物、炎癥因子及多種代謝因素改變參與調控該過程。在骨組織中,相關機制促進骨吸收、抑制骨形成進而參與骨質疏松的發生。在血管組織中,各種因素促進血管平滑肌細胞向成骨、成軟骨細胞表型轉分化[2],釋放基質小泡(MV)與細胞外基質蛋白作用,使鈣進入MV并聚集形成羥基磷灰石結晶,沉著于冠脈粥樣硬化斑塊中,啟動血管鈣化,促進冠心病發生發展。

1.1 骨-血管軸鈣化異相的相關信號通路 骨-血管軸鈣化異象是骨與血管疾病之間的橋梁,將這2種看似獨立的疾病聯系起來,此過程涉及許多信號通路。已有研究[3]表明,骨形態生成蛋白(BMP)/Smad(small mother against decapentaplegic)、Wnt/β-連環蛋白(catenin)、骨保護素(OPG)/核因子κB受體活化因子配體(RANKL)/核因子κB受體活化因子(RANK)等通路參與骨重建,該通路上的相關蛋白同樣參與冠狀動脈粥樣硬化的血管鈣化過程(見表1)。

表1 影響骨-血管軸的因子及其作用

1.1.1 BMP/Smads BMP由一組可誘導骨和軟骨生成的生長因子組成,屬于轉化生長因子(TGF)-β家族。Smad家族屬于TGF-β信號介導的成員之一,能將TGF-β信號從細胞膜轉導至細胞核內,進而調節與成骨細胞增殖相關的基本成骨基因,如Runt相關轉錄因子2(Runx2)和成骨細胞特異性轉錄因子(Osterix)。Osterix作為Runx2的下游分子,隨著Runx2的增加而上調。在骨組織中,BMP/Smads信號通路促進成骨細胞的增殖與分化并影響其活性及功能,并參與骨髓間充質干細胞向成骨細胞誘導分化[4]。在血管組織中,BMP2在血管鈣化中作用最為顯著,可通過BMP2/Smads通路在腫瘤壞死因子(TNF)α、脂質氧化物、高血糖等因素的激活下誘導血管平滑肌細胞的成骨成軟骨轉分化,進而參與血管鈣化。有團隊通過對BMP2轉基因/載脂蛋白E基因敲除小鼠進行研究后發現,BMP2起到加速動脈粥樣硬化內膜鈣化的作用。BMP2可以通過多個微小核糖核酸(miRNA)對血管鈣化進行調控,但兩者間具體作用機制尚未明確。miRNA是一種小型內源性調節RNA,參與介導骨發育和內穩態調節,主要通過靶向作用于骨吸收因子、成骨因子及其他骨代謝調控因子進行調控。有研究[5]表明,一些特定miRNAs也參與心血管疾病發生,包括血管生成和血管鈣化過程。

1.1.2 Wnt/β-catenin Wnt家族是一組富含半胱氨酸的分泌型糖基化蛋白。Wnt/β-catenin信號通路受到硬化蛋白、dickkopf-1和可溶性卷毛相關蛋白的調控。在經典Wnt/β-catenin信號通路中,Wnt與受體結合后,使β-catenin進入細胞核并作用于轉錄因子,激活Wnt信號靶基因表達。已證實該通路在骨形成過程中發揮關鍵作用,近期有研究發現它同時參與調控血管鈣化過程。

在骨組織中,Wnt/β-catenin 信號通路可通過誘導成骨細胞的增殖和分化、抑制成骨細胞凋亡來促進骨形成,同時通過抑制破骨細胞功能影響骨吸收。骨細胞硬化蛋白可阻斷Wnt/β-catenin信號,抑制該過程。Wnt/β-catenin通路與OPG/RANKL/RANKL通路存在交叉,前者會通過控制OPG和RANKL的表達對破骨細胞進行調節[6]。在血管組織中,Wnt信號通路可促進體外血管平滑肌細胞向成骨樣細胞轉分化。此外,該通路過度激活亦促進內皮細胞的增殖。Kook等[7]研究發現Wnt1通過激活經典Wnt/β-catenin 途徑刺激主動脈平滑肌細胞的成骨分化和鈣化。

1.1.3 OPG/RANKL/RANK 既往許多研究顯示,OPG/RANKL/RANK通路是骨-血管軸鈣化異象的共同機制。OPG主要由骨細胞分泌,也可由血管內皮細胞分泌。有研究者發現缺乏OPG的小鼠會表現骨質疏松伴多發骨折及主動脈、腎動脈鈣化。在骨組織中,RANK/RANKL通路是調節破骨細胞形成的重要途徑,并且在破骨細胞增殖和分化過程中起關鍵作用。OPG與RANK競爭性結合RANKL,從而抑制破骨細胞前體分化和激活,減低成熟的破骨細胞活性,增強骨密度。在血管組織中,RANKL與RANK結合可誘導血管鈣化,OPG可抑制此過程[8]。核因子κB(NFKB)的激活是將動脈粥樣硬化與骨質疏松聯系起來的重要部分。NFKB進入核內與基因上的相關位點結合,導致NFATc1表達。

活化T細胞胞質核因子(NFATc)為存在于脊椎動物體內的一種轉錄因子。最近有研究證實NFATc1在骨重塑和動脈粥樣硬化中起著重要作用[9]。NFATc1受Ca2+/鈣調神經磷酸酶-NFAT轉錄軸的調節,鈣調神經磷酸酶抑制劑如環孢素A(CsA)和他克莫司(FK506)可用于阻斷該途徑。在破骨細胞形成過程中,NFATc1如同開關一樣,促進破骨細胞的形成和成熟。在RANKL的刺激下,缺乏NFATc1的胚胎干細胞無法分化為破骨細胞。現有研究[10]表明,NFATc1通過入核后的轉錄調控方式影響血管平滑肌細胞表型轉分化,參與動脈粥樣硬化斑塊形成,可能是冠心病的重要預測因子。

1.2 維生素K依賴蛋白 正常血管壁上存在軟組織鈣化的有效抑制劑,包括基質Gla蛋白(MGP)、骨鈣素(OCN)等,他們屬于維生素K依賴蛋白,這也是維生素K參與調控骨-血管鈣化的重要原因[11]。MGP在骨、軟骨和牙骨質等組織中表達,也在腎、肺和心臟等軟組織中存在。在血管組織中,活化的MGP(cMGP)與鈣離子結合并與BMP2相互作用,從而避免了羥基磷灰石晶體的形成和細胞的成骨分化。OCN為成骨細胞分泌的特異性非膠原蛋白,可結合鈣磷及羥基磷灰石,進而抑制血管鈣化。在骨組織中,MGP可能通過抑制破骨細胞形成和骨吸收來維持骨量,這與成骨細胞分泌OPG增多有關。

1.3 炎癥因子 炎癥可造成低骨量和動脈粥樣硬化。大量研究表明,炎癥因子可通過調控信號通路及相關蛋白的表達來影響骨形成,也參與血管鈣化過程。在骨組織中,大部分炎癥因子如IL-1、TNF-α等,主要通過調控RANK/RANKL/OPG、Wnt等信號通路促進成骨細胞分化、抑制骨髓間充質干細胞成骨分化,進而促進骨吸收,抑制骨形成[12]。在血管組織中,C反應蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α等的增加,與冠狀動脈粥樣硬化的嚴重程度和心血管疾病事件的風險相關。炎癥因子可誘導細胞衰老和內皮細胞及血管平滑肌的成骨成軟骨轉化,促進動脈壁細胞外基質的礦化。Lee等[13]發現Toll樣受體2通過上調IL-6介導RANKL異常表達,以此誘導血管平滑肌成骨成軟骨分化。

1.4 雌激素缺乏 雌激素是一種主要由卵巢分泌的類固醇類激素。有研究表明女性是骨質疏松癥的獨立危險因素,可能與女性絕經后性激素分泌減少和卵巢功能下降有關。此外,雌激素對心血管有保護作用,可降低冠心病的發病率和病死率。在骨組織中,雌激素可通過增加BMP-mRNA的表達促進成骨細胞的增殖與分化[14],同時通過調控OPG/RANKL/RANK通路以降低甲狀旁腺激素的骨吸收作用[15]。雌激素還可以通過調控炎癥因子的合成分泌抑制破骨細胞形成,減少骨質流失[16]。在血管組織中,雌激素通過雌激素受體直接作用于血管壁,激活內皮細胞一氧化氮(NO)合成和分泌,從而舒張冠狀動脈,改善血流量。雌激素可促進血脂的降解和排泄并影響脂質在血管壁的沉著,還會影響凝血系統、抗氧化系統、炎癥因子,參與調控血管鈣化。

1.5 維生素K及維生素D缺乏 維生素K及維生素D都屬于脂溶性維生素。在骨組織中,維生素K缺乏會減少骨鈣素羧化,從而損害骨礦化。在血管組織中,維生素K缺乏導致c-MGP水平降低,從而避免了羥基磷灰石晶體的形成和血管壁中細胞的成骨分化。維生素D缺乏一方面會引起血甲狀旁腺激素水平升高,繼發甲狀旁腺功能亢進,進一步增加骨吸收[17],另一方面加快骨轉換,使骨吸收大于骨形成。維生素D具有調節鈣磷代謝與骨質鈣化、促進骨骼生長、調節免疫、抗纖維化等多種生理功能。維生素D可通過調節鈣磷代謝以及各型膠原、MGP、BMP2 等多種鈣化因子的表達抑制血管平滑肌細胞向成骨樣表型轉換,從而改善血管鈣化。

1.6 腸道菌群 腸道菌群指寄居于腸道中的正常微生物,參與調節營養吸收、免疫及內分泌等方面。在血管組織中,腸道菌群可以通過影響機體糖脂代謝、體循環中內毒素水平和炎癥反應影響冠心病的發生發展。有研究[18]發現長期服用植物乳桿菌299v可改善心臟血管內皮功能。在骨組織中,腸道免疫屏障產生的免疫細胞可通過釋放RANKL、TNF、白細胞介素等促進骨吸收。同時,腸道菌群是人體內源性維生素K2的主要來源。有研究[19]證實,益生菌能影響TNF-α、IL-1β 等炎癥因子,并能提高骨保護素水平,抑制破骨細胞生成。

2 冠心病與骨質疏松癥的共同危險因素

冠心病與骨質疏松癥存在許多共同危險因素包括:衰老、糖尿病、肥胖、高血壓、吸煙、飲酒、久坐并缺乏鍛煉等。其中,糖尿病、血脂代謝異常、高血壓促進冠脈粥樣硬化早已得到證實,最近研究表明其對骨代謝也存在影響,主要涉及以下幾個方面。

糖尿病促進OP機制:糖尿病患者因飲食及滲透性利尿導致低血鈣,需促進骨吸收維持血鈣平衡;葡萄糖刺激破骨細胞分化的同時導致骨膠原連接障礙;糖尿病誘發血管病變,使骨營養障礙,骨髓脂肪組織升高,導致骨髓間充質干細胞分化為成骨細胞減少。脂質代謝異常促進OP機制:脂質在骨組織哈佛氏管的內皮下沉積,抑制骨形成;氧化型低密度脂蛋白可以被成骨細胞攝取,破壞內溶酶體膜的穩定性,參與氧化應激,加速成骨細胞的死亡;成骨細胞受到氧化型脂蛋白作用后,分化及功能可能受限;脂肪組織還分泌促炎細胞因子,導致骨吸收增強。有研究表明老年發生骨質疏松與收縮壓水平顯相關,可作為預測骨質疏松發生的獨立因子。高血壓促進OP機制:高血壓患者尿鈣明顯增加,促進骨吸收調節鈣離子平衡;我國大部分原發性高血壓患者同型半胱氨酸增高,其可增加破骨細胞的數量和活性,抑制成骨細胞活性,降低膠原活性,增加晚期糖基化終產物的積累,導致成骨能力下降。

3 骨質疏松癥與冠狀動脈狹窄程度的關系

有研究[20]證實骨質疏松與冠狀動脈狹窄程度、冠狀動脈鈣化程度均呈正相關,且骨質疏松是冠心病存在的獨立危險因素。有研究[21]發現冠心病患者骨密度值隨著Gensini評分的增加而降低。如果不考慮年齡、吸煙和其他因素,冠心病患者的骨密度明顯低于非冠心病患者。此外,骨密度較低的患者可能有更嚴重的冠狀動脈異常[22]。這可能為以后根據骨質疏松(骨密度值)預測冠心病及冠心病的嚴重程度提供幫助。但是,低骨密度與冠心病的患病率無關。

4 冠心病與骨質疏松共病的治療進展

目前大量研究已證實,治療VC的藥物應包括治療OP的藥物,如OPG、雙膦酸鹽、特立帕肽、骨硬化蛋白抑制劑等[23]。血脂異常是骨質疏松癥的主要危險因素[24],他汀類降脂藥在抗動脈粥樣硬化的同時可抑制骨質疏松,OP的治療結合高脂血癥治療可以更好地預防冠心病和骨折的發生。最近有研究表明,益生菌也可作為治療骨質疏松癥和預防冠心病的新靶點。

4.1 OPG、雙膦酸鹽、PTH類似物 OPG是一種抑制骨吸收的蛋白質。OPG基因缺陷可導致嚴重的骨質疏松及動脈血管內皮粥樣硬化。一項關于OPG基因敲除小鼠的研究發現,小鼠除了患有預期的骨質疏松癥外,還出現了血管鈣化。在動物研究中,用重組融合蛋白Fc-OPG治療可抑制血管鈣化。OPG可能會作為一種潛在的治療劑來治療骨質疏松和動脈鈣化。

雙膦酸鹽是有效的骨吸收抑制劑,目前被認為是預防和治療OP的首選藥物。據報道,雙膦酸鹽會影響血管系統,它們可通過影響血清膽固醇水平抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成[25]。患有骨質疏松癥并接受過雙膦酸鹽治療的患者與未接受治療的患者相比,患冠心病的風險顯著降低。此外,雙膦酸鹽可通過抑制甲羥戊酸途徑,導致巨噬細胞凋亡,使氧化型低密度脂蛋白減少并干擾細胞復制而阻止泡沫細胞的形成。

PTH類似物(如特立帕肽,重組人工合成PTH的1-34氨基酸片段)是一種重組蛋白,它已被臨床用于增加骨質疏松癥患者的骨密度,甚至有研究顯示其療效優于雙膦酸鹽[26]。可能由于甲狀旁腺素在調節鈣和磷水平中的作用而被研究作為一種防止血管鈣化的方法。有研究表明特立帕肽不能逆轉或減弱先前存在的血管鈣化的進展,但它可以通過促進小的鈣化物融合成大的鈣化物來改變鈣化物的形態[27]。這種效應可能對于鈣化性動脈粥樣硬化有益,利于穩定斑塊。此外,它也增加骨橋蛋白的表達。有團隊以老齡去卵巢大鼠為模型進行研究,發現特立帕肽可以通過MGP影響血管鈣化,使血管組織中MGP增多,循環及組織中未羧化MGP的含量減少,進而抑制血管鈣化[28]。

4.2 他汀類藥物 他汀類降血脂藥物,是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,廣泛用于降血脂、抗動脈粥樣硬化等治療。他汀類藥物通常被推薦為心血管疾病的一線藥物。既往有研究證實服用他汀類藥物可以增強骨密度,說明他汀不僅抑制動脈粥樣硬化發生,而且可刺激骨形成,目前認為與他汀類藥物參與促進成骨細胞分化、抑制破骨細胞形成有關[29]。阿伐他汀通過上調Wnt/β-catenin表達,促進骨質疏松大鼠骨重建。同時諸多研究證實阿侖膦酸鈉、辛伐他汀兩藥聯合可改善骨質疏松骨代謝生化指標,增加骨密度,具有協同抗骨質疏松作用。

4.3 維生素K 維生素K是一個脂溶性維生素家族,涉及血液凝固、骨代謝和游離鈣的調節。維生素K除了促進MGP的羧化活化外,還具有抗炎和降脂的特性。越來越多的基于人群的研究證據[30]表明,維生素K攝入量與心血管疾病病死率和發病率之間密切相關。維生素D、維生素K2及其代謝物參與調控鈣穩態。維生素K2對骨轉換發揮其代謝作用,例如促進成骨細胞分化,上調成骨細胞中特定基因的轉錄。隨機臨床試驗[31]表明維生素K在治療血管鈣化方面存在潛在療效,同時可作為鈣和維生素D的補充營養素,防止血管鈣化風險增加。它可使膽固醇合成減少、低密度脂蛋白受體增加。血清維生素K1水平與循環炎癥標志物(如CRP和IL-6)呈負相關。

4.4 益生菌及益生元 腸道益生菌及益生元可通過調節糖脂代謝、控制炎癥水平抑制OP及VC。有研究[32]表明,乳酸菌能夠刺激胰島素樣生長因子1分泌,進而促進骨骼礦化。因此,增加胃腸道中有益菌群比例,可預防骨質疏松。有研究[33]顯示給高脂喂養的載脂蛋白E基因敲除小鼠喂食鼠李糖乳桿菌GG,可以降低小鼠血清三酰甘油和膽固醇水平,在未來防治冠心病的方向上存在益處。

總之,隨著老齡化人口的增長,骨質疏松癥和冠心病的患病率明顯上升且常伴隨發生。骨質疏松患者骨量降低,骨微結構破壞,強度降低,容易出現骨折,在老年人中多發,大大增加了病死率。老年冠心病患者存在嚴重且復雜的老年問題以及老年綜合征,嚴重影響了冠心病的疾病控制,與骨質疏松共存會使疾病的發展更加迅速。骨質疏松及冠心病存在共同發病機制,相互促進形成,兩病共存的老年患者預后差,應盡早干預。