超聲技術(shù)在乳腺癌新輔助化療療效評估中的應(yīng)用進展

趙陽，宋宏萍，肖迎聰

1 陜西中醫(yī)藥大學醫(yī)學技術(shù)學院，陜西咸陽 712046；

2 空軍軍醫(yī)大學附屬西京醫(yī)院超聲醫(yī)學科

乳腺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，嚴重危害女性的身心健康［1］。新輔助化療（NAC）是乳腺癌的一種術(shù)前常規(guī)療法，具有縮小腫瘤體積、治療腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶、早期觀察瘤體對化療方案的敏感性等優(yōu)勢［2］。NAC 療效可因腫瘤分子亞型的不同而有所不同，達到平均病理完全緩解（pCR）率為19%［3］。如果不能早期對NAC 療效進行評估，會導(dǎo)致腫瘤細胞耐藥、病情進展及貽誤手術(shù)時機，因此早期評估NAC 療效對于指導(dǎo)臨床個體化術(shù)前化療、提高術(shù)后生存率具有重要意義［4］。超聲檢查是利用超聲波的物理特性和人體組織聲學參數(shù)進行成像，結(jié)合解剖學、病理生理學及臨床醫(yī)學等學科的醫(yī)學影像檢查技術(shù)。與臨床檢查、乳腺X 線攝影、乳腺磁共振成像（MRI）等評估NAC 療效的常用檢查方法比較，超聲檢查具有無創(chuàng)、準確、實時、經(jīng)濟、便捷等特點。隨著超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，不同的超聲新技術(shù)在乳腺癌NAC 療效的評估方面發(fā)揮著各自優(yōu)勢。現(xiàn)就臨床中使用較為廣泛的超聲技術(shù)在乳腺癌NAC 療效評估中的應(yīng)用展開綜述，以期為乳腺癌患者治療方案的選擇及預(yù)后評估提供影像學參考。

1 常規(guī)超聲在乳腺癌NAC療效評估中的應(yīng)用

作為常規(guī)超聲檢查方法，手持灰階超聲是評估乳腺癌NAC 療效最基礎(chǔ)也是最常用的方法。研究顯示，超聲評估乳腺癌NAC 后pCR 在不同腫瘤分子亞型中的診斷效能存在差異，其整體準確率為89.6%，受試者工作特征曲線下面積（AUC）為0.82，可幫助臨床醫(yī)生為患者選擇后續(xù)治療方案提供客觀的影像學依據(jù)［5］。彩色多普勒超聲主要通過觀察NAC 前后腫瘤內(nèi)部血流的變化情況評估NAC 療效。乳腺癌是一種富血供腫瘤，腫瘤生長速度較快，當腫瘤體積增大后，壓迫瘤體內(nèi)血管，致血流阻力指數(shù)（RI）增高［6］；而對乳腺癌NAC敏感的腫瘤，治療后遠端微血管閉塞、新生血管被破壞，導(dǎo)致腫瘤細胞凋亡及縮小［7］。研究表明，NAC 有效者收縮期峰值血流速度（PSV）及RI 降低，彩色多普勒超聲檢查在預(yù)測乳腺癌NAC反應(yīng)方面可發(fā)揮一定價值［8］。但部分腫瘤化療后出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、間質(zhì)水腫、纖維化或膠原化，使得腫塊形態(tài)更加不規(guī)則且病灶與正常組織界限更模糊，由于手持灰階超聲視野小、操作者依賴性大、可重復(fù)性差致無法標準化且精確地評估腫瘤大小變化。

2 彈性成像在乳腺癌NAC療效評估中的應(yīng)用

應(yīng)變彈性成像（SE）及剪切波彈性成像（SWE）是兩種臨床常用的超聲彈性成像方式，SE 通過比較外力加壓時成像區(qū)內(nèi)不同組織的形變程度，生成反映組織相對硬度的圖像；SWE 是一種通過測量組織彈性數(shù)值來判斷組織硬度的新興成像技術(shù)。

既往研究表明，腫瘤硬度變化與NAC 反應(yīng)之間有良好相關(guān)性［9］。腫瘤細胞在NAC 后變性壞死，腫瘤細胞外基質(zhì)重構(gòu)，組織硬度發(fā)生改變［10］。研究顯示，彈性成像評估腫塊硬度具有預(yù)測NAC 療效的潛力，硬度小的腫塊更可能在NAC 后達到pCR［11］。有研究采用SE 對92例乳腺癌患者的NAC 療效進行評估，發(fā)現(xiàn)SE 預(yù)測乳腺癌NAC 后pCR 的敏感度為84%，特異度為85%，受試者工作特征AUC 為0.81，提示SE能以測量腫瘤硬度的特性，較準確地評估乳腺癌患者NAC 后的療效［12］。GU 等［13］前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，SWE 有助于準確評估和早期預(yù)測腫瘤對NAC 的反應(yīng)，對于乳腺雌激素受體陽性腫瘤，結(jié)合細胞核增殖指數(shù)可以提高SWE 的預(yù)測能力。該研究還表明，SWE 的質(zhì)量特征頻率是預(yù)測乳腺癌NAC 后達到pCR 的新型標志物，SWE 可以作為乳腺癌NAC 療效評價的一種方法。雖然彈性成像有其獨特的優(yōu)勢，但是其對操作者要求較高，尤其是在操作時施加力度方面。

3 超聲造影（CEUS）在乳腺癌NAC 療效評估中的應(yīng)用

乳腺癌是血管依賴性腫瘤，CEUS 可以通過觀察乳腺癌NAC 后血流微循環(huán)變化評估NAC 療效。使用CEUS 可以在腫瘤形態(tài)變化之前顯示病灶內(nèi)血流變化情況。一項關(guān)于CEUS 定量參數(shù)的研究表明，乳腺癌NAC 后CEUS 的定量參數(shù)峰值強度（PI）下降，達峰時間（TTP）增加，CEUS 的定量參數(shù)與乳腺癌NAC 預(yù)后有關(guān)［14］。AMIOKA 等［15］對完成了4個周期NAC 后的63 名乳腺癌患者進行了CEUS 評估，結(jié)果顯示PI 對預(yù)測乳腺癌患者pCR 具有較高的準確率，其對pCR 預(yù)測的敏感度、特異度和準確度分別為95.7%、77.5%及84.1%。此外，CEUS 預(yù)測乳腺癌患者pCR 的敏感度高于MRI、特異度高于正電子發(fā)射斷層、準確度高于X 線計算機斷層掃描。近期有研究發(fā)現(xiàn)，完成乳腺癌NAC 第2 個周期后可能是使用CEUS 評估局部晚期乳腺癌（LABC）NAC 療效的最佳時間，通過觀察CEUS 定量參數(shù)PI、TTP 及平均通過時間（MTT）的變化有助于評估LABC 患者對NAC 的反應(yīng)［16］。使用CEUS 定量參數(shù)作為客觀數(shù)據(jù)來評估NAC療效，可以客觀反映NAC后腫瘤新生血管和微血管的減少情況，從而有助于區(qū)分乳腺癌NAC的應(yīng)答者及無應(yīng)答者。

此外，對于NAC 后腋窩淋巴結(jié)的評估，有研究發(fā)現(xiàn)CEUS 檢查相關(guān)參數(shù)、淋巴結(jié)髓質(zhì)和淋巴結(jié)長寬比是NAC 后預(yù)測腋窩淋巴結(jié)pCR 的獨立影響因素。這三個影像學特征聯(lián)合預(yù)測患者淋巴結(jié)pCR狀態(tài)的受試者工作特征AUC 為0.882，準確度為78.1%，提示CEUS技術(shù)結(jié)合傳統(tǒng)超聲檢查可以較準確地預(yù)測乳腺癌患者在NAC 后的腋窩淋巴結(jié)狀況［17］。CEUS 相對于MRI 檢查，其造影劑無腎臟毒性，安全性高，且檢查費用較低，操作簡便，可重復(fù)性好，有望成為常規(guī)監(jiān)測乳腺癌NAC 療效的新型影像學手段。

4 自動乳腺超聲（ABUS）在乳腺癌NAC 療效評估中的應(yīng)用

ABUS 是一種新型高分辨率乳腺三維超聲成像技術(shù)，其具有圖像標準化、可重復(fù)性強、操作者依賴性低、可冠狀面成像等優(yōu)勢，可從三維角度多層面觀察乳腺結(jié)構(gòu)［18］。ABUS 通過三維重建可獲取腫瘤表面積、體積及與周圍組織關(guān)系等，可明顯提高乳腺癌NAC療效評估的準確性。

既往研究顯示，ABUS 預(yù)測乳腺癌NAC 后pCR狀況的受試者工作特征AUC 為0.890，是評價乳腺癌NAC 療效的有效手段［19］。多項研究表明，ABUS與乳腺MRI 在乳腺癌NAC 療效的早期評估中一致性良好，顯示出較高的特異度、敏感度及診斷準確率，其評估價值高于手持探頭超聲［20-22］。另有研究發(fā)現(xiàn)，ABUS 與MRI 在測量腫瘤體積變化來評估乳腺癌患者NAC 期間腫瘤反應(yīng)方面具有良好的相關(guān)性，且患者對ABUS 的感受滿意度（93%）高于乳腺MRI（12%）［23］。ABUS 不僅克服了手持探頭超聲的局限性，而且允許重建3D圖像及腫瘤大小和體積的測量，ABUS 比MRI 耗時少、費用低，且不需要注射造影劑，可作為中低收入國家評估乳腺腫瘤對NAC反應(yīng)的方法［24］。但是NAC 后部分腫瘤的退縮方式呈異質(zhì)性，尤其是非中心性退縮和纖維間質(zhì)的存在，常導(dǎo)致癌灶邊界不易界定，可能影響ABUS 評估的準確性［25］。

5 基于超聲影像組學的深度學習（DLR）在乳腺癌NAC療效評估中的應(yīng)用

人工智能技術(shù)和超聲技術(shù)的不斷發(fā)展，為超聲影像組學聯(lián)合人工智能技術(shù)在臨床上的應(yīng)用提供了技術(shù)支持。DLR 可以從影像圖像中提取高維放射學特征，能夠捕捉到肉眼無法獲得的腫瘤更詳細特征，從而更全面地評價乳腺腫瘤［26］。

目前，DLR 已被應(yīng)用于NAC 療效評估中。DLR列線圖（DLRN）可以準確地預(yù)測LABC 患者NAC 后pCR 狀態(tài)，其在驗證隊列中的受試者工作特征AUC為0.940，DLRN 表現(xiàn)優(yōu)于臨床預(yù)測模型、單一放射學特征預(yù)測模型及兩位專家對受試者pCR 的預(yù)測。同時，DLRN 對于不同乳腺癌亞型的NAC 療效預(yù)測也取得了良好表現(xiàn)。這提示基于超聲的DLRN 對NAC 后LABC 患者pCR 有良好的預(yù)測價值，可為個體化治療提供有價值的信息［27］。另有研究在不同時間節(jié)點的超聲圖像基礎(chǔ)上建立了兩種DLR 模型（DLR-2、DLR-4），用于預(yù)測乳腺腫瘤在第二、四療程NAC 后的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)兩個模型都具有良好的表現(xiàn)，DLR-2 的受試者工作特征AUC 為0.812，DLR-4 的受試者工作特征AUC 為0.937。同時，在21 例無反應(yīng)乳腺癌患者中，有19例被深度學習放射組學管道（DLRP）正確診斷，提示DLRP 可以在早期有效評估乳腺癌NAC 反應(yīng)［28］。近期有研究提出了兩種基于NAC 前和NAC 后超聲圖像的DLRN 模型，用于獨立預(yù)測NAC 后腫瘤和腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)。在驗證和測試隊列中，DLRN 預(yù)測pCR 狀態(tài)的受試者工作特征AUC 分別為0.903 及0.896，靈敏度分別為91.2%及75.0%；DLRN 預(yù)測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的受試者工作特征AUC 分別為0.853 和0.863，特異度分別為82.0%和81.8%，陰性預(yù)測值分別為81.3%和87.2%。同時，基于不同的乳腺癌亞型，兩種DLRN模型也均取得了滿意的預(yù)測效能。該研究結(jié)果顯示，DLRN 模型在預(yù)測腫瘤狀態(tài)和腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)方面表現(xiàn)優(yōu)于臨床模型，提示使用DLRN 模型從超聲圖像中提取特征的可行性，通過分別預(yù)測腫瘤和腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)，可以更全面地評估乳腺癌患者NAC 療效［29］。但是，目前DLRN 模型還無法應(yīng)用于臨床，尚需在更大樣本量且多中心的臨床研究中進行驗證。

綜上所述，NAC 目前已廣泛用于乳腺癌的術(shù)前治療，其療效的早期評估對指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。常規(guī)超聲、彈性成像、CEUS、ABUS、DLR 等超聲技術(shù)被應(yīng)用到乳腺癌NAC 療效評估的臨床工作中，有助于臨床醫(yī)生為乳腺癌患者選擇個體化治療方案、及時調(diào)整治療策略、減輕患者化療不良反應(yīng)并改善患者預(yù)后。如何更好地評估乳腺癌NAC 的腫瘤反應(yīng)，目前尚缺乏共識的實踐指南。未來可通過常規(guī)超聲、彈性成像、ABUS 及DLR 等技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用來監(jiān)測腫瘤的形態(tài)學和功能變化，以幫助臨床醫(yī)生更準確地評估乳腺癌NAC療效。