麻醉藥物調控鐵死亡抑制肝臟缺血再灌注損傷的研究進展

馮之皓，鮑云霏，李建玲

承德醫學院附屬醫院麻醉科，河北承德 067000

在肝移植、復雜肝切除術等肝臟外科手術中，肝臟血流被暫時阻斷，會不可避免地造成肝組織的損傷。這種損傷如果在血供恢復后仍不能恢復，將進一步促進肝臟缺血再灌注損傷（HIRI），進而提高患者術后并發癥的發病率及病死率［1］。HIRI是一個極復雜的病理生理過程，其發病機制包括氧化應激、線粒體損傷、鈣離子超載、鐵死亡等，但目前仍然沒有形成統一的定論，且有許多機制如鐵死亡的研究尚不完善。鐵死亡是一種鐵依賴性的新型的細胞程序性死亡方式，越來越多的證據表明其在諸多器官如心臟、腎臟的缺血再灌注損傷中發揮重要作用［2-3］。對于肝移植等肝臟外科手術來說，麻醉是不可或缺的，選擇合適、安全的麻醉方法及藥物至關重要。研究表明，一些麻醉藥物如舒芬太尼、丙泊酚等對HIRI及其過程中引起的鐵死亡有一定程度的抑制作用，但其機制尚不完全明確。現就麻醉藥物調控鐵死亡抑制HIRI的研究進展進行綜述，以期為肝臟手術的麻醉方式及麻醉藥物的選擇提供理論依據。

1 靜脈麻醉藥調控鐵死亡抑制HIRI

1.1 鎮靜類靜脈麻醉藥 一些鎮靜類的靜脈麻醉藥物比如丙泊酚、右美托咪定、依托咪酯等，不但能在術中起到很好的麻醉維持效果，而且能夠通過抑制鐵死亡對HIRI 發揮保護作用。丙泊酚是臨床上常用的脂溶性靜脈麻醉藥，其不僅具有麻醉功能還具有抗脂質過氧化等作用，而脂質過氧化是鐵死亡的重要發生機制［4］。有研究表明，丙泊酚對一些臟器缺血再灌注損傷中的鐵死亡具有抑制作用。p53是一個重要的抑癌基因，對鐵死亡具有一定的調節作用，可提高細胞對鐵死亡的敏感度［5］。AKT 是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，在HIRI 中發揮重要作用［6］。此外，AKT 還可介導p53 的降解，對其起到抑制作用［7］。有文獻報道，丙泊酚能夠減少缺血再灌注損傷誘導的細胞凋亡和促炎因子的分泌，其機制與激活AKT/p53 信號通路有關［8］。李勝強［9］發現，經丙泊酚預處理的大鼠與缺血再灌注損傷模型組大鼠比較，血清丙二醛及鐵含量降低，心肌缺血再灌注損傷減輕，且這種保護機制與AKT/p53 軸相關。既然丙泊酚可通過AKT/p53 軸減輕肝臟、心臟缺血再灌注損傷，且其對心肌缺血再灌注損傷引起的鐵死亡有抑制作用，我們推測丙泊酚可能也可通過抑制鐵死亡對HIRI 起到干預作用。Nrf2 是一種轉錄因子，主要負責增強抗氧化應激反應，保護細胞免受氧化應激的危害，具有調節細胞鐵代謝的功能［10］。有報道稱，Nrf2 信號通路對HIRI 具有抑制作用［11］。谷胱甘肽過氧化物酶4（Gpx4）是判斷細胞鐵死亡的指標之一，由Gpx4失活而引起的鐵死亡被認為在HIRI 中發揮重要作用［12］。谷胱甘肽（GSH）是細胞內重要的抗氧化劑，可通過GSH 過氧化物酶清除脂質過氧化物，抑制鐵死亡的發生。FAN 等［13］研究發現，與腦缺血再灌注損傷（CIRI）小鼠比較，丙泊酚預處理的CIRI 小鼠Gpx4、GSH 表達升高，線粒體膜密度升高，提示丙泊酚對小鼠CIRI 鐵死亡具有抑制作用，且這種抑制作用與Nrf2/Gpx4軸相關。

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素受體激動劑，對一些重要器官如心臟、肝臟具有保護作用［14-15］。SLC7A11 是特異性的氨基酸轉運蛋白，也是鐵死亡的關鍵調節蛋白。SLC7A11的下調可通過抑制半胱氨酸代謝通路，導致細胞內胱氨酸水平降低和GSH 生物合成耗竭，間接抑制Gpx4 的活性，進而導致脂質過氧化物堆積，最終誘導細胞發生鐵死亡。YU等［16］研究發現，右美托咪定可緩解心肌細胞線粒體功能障礙，降低活性氧水平并調節Gpx4、鐵蛋白重鏈及環氧化酶2 等鐵死亡相關蛋白的表達，從而抑制鐵死亡并對心肌缺血再灌注損傷起到抑制作用，且這種抑制作用與激活SLC7A11/Gpx4 信號通路相關。胡淼等［17］研究證明，右美托咪定能夠通過抑制鐵死亡減輕小鼠CIRI 帶來的臟器損害。由上可見，右美托咪定可能通過抑制鐵死亡對HIRI起到抑制作用。

依托咪酯屬于非巴比妥類麻醉藥物，作為一種短效麻醉藥應用于靜脈全身麻醉。有研究表明，依托咪酯對心臟、HIRI 均具有保護作用［18］。張東博等［19］的動物研究顯示，依托咪酯可通過降低肝細胞凋亡率發揮對HIRI 的保護作用；LV 等［20］通過構建大鼠心肌缺血再灌注損傷模型，發現依托咪酯預處理可減輕缺血再灌注損傷引起的心肌纖維化及炎癥，并通過Nrf2 通路抑制鐵死亡，減輕心肌缺血再灌注損傷。

1.2 鎮痛類靜脈麻醉藥 阿片受體類藥物包括嗎啡、芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等，在臨床中應用廣泛，主要作用為鎮痛。既往研究表明，瑞芬太尼及嗎啡能夠通過升高誘導型一氧化氮合酶表達或降低核因子κB 表達來減輕小鼠HIRI［21］。缺氧誘導因子1α（HIF-1α）是細胞和全身對缺氧穩態反應的主要調節因子，可介導脂質代謝提高細胞對鐵死亡的敏感性［22］。有文獻報道，激活μ阿片受體可使缺氧/復氧肝細胞中HIF-1α 表達水平降低［23］，推測μ阿片受體可能通過降低HIF-1α 表達水平對缺血再灌注損傷肝細胞的鐵死亡起到保護作用。lncRNA KCNQ1OT1 是HIRI 潛在的治療靶點，其機制可能為調控細胞中HIF-1α 表達水平升高［22］。ZOU 等［24］通過體內外實驗發現，舒芬太尼可抑制HIRI 中的鐵死亡，進而改善HIRI引起的組織損傷，同時降低HIF-1α和lncRNA KCNQ1OT1 在HIRI 中的表達，進一步提示舒芬太尼是通過HIF-1α/KCNQ1OT1 軸抑制HIRI引起的鐵死亡。以上結果提示，不僅限于舒芬太尼，其他μ阿片受體類的麻醉藥物如瑞芬太尼也可能通過抑制鐵死亡對HIRI發揮干預作用。

2.1.3 其他靜脈麻醉藥 氯胺酮是一種臨床上常用的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑，研究顯示其對心臟、肝臟等重要臟器的缺血再灌注損傷具有抑制作用，且在肝癌中對鐵死亡具有一定抑制作用［25］。GUNDOGDU 等［26］通過構建大鼠HIRI 模型發現，氯胺酮可通過降低炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6 的水平產生抗炎效應，從而減輕HIRI，且這種抗炎作用具有劑量依賴性。有研究指出，氯胺酮通過降低肝功能指標乳酸脫氫酶、丙氨酸轉移酶、天冬氨酸轉氨酶，減少肝細胞凋亡及庫普弗細胞浸潤，對HIRI 起到抑制作用，這種抑制作用是通過氯胺酮抑制庫普弗細胞活化實現的［27］。

2 吸入麻醉藥調控鐵死亡抑制HIRI

一些吸入麻醉藥不僅應用于術中麻醉維持，且對一些臟器缺血再灌注損傷及鐵死亡發揮抑制作用。既往研究表明，七氟烷、異氟烷及地氟烷能夠通過抗炎、抗凋亡等途徑減輕HIRI［28-29］。特異性蛋白1（SP1）屬于特異性蛋白/kruppel 樣因子家族，與鐵死亡密切相關。有研究表明，七氟醚預處理能夠通過降低腦組織鐵水平上調ACSL4及Gpx4，下調轉鐵蛋白受體TFR1 和FHT1 來減輕腦組織缺血再灌注損傷，而這種作用與SP1/ACSL4 信號通路相關［30］。另有研究指出，七氟烷可提升miR-21-5p 的表達水平進而抑制脊髓缺血再灌注引起的鐵死亡，對脊髓缺血再灌注損傷起到一定的抑制作用［31］。

3 局部麻醉藥調控鐵死亡抑制HIRI

局部麻醉藥因起效快的優勢廣泛應用于臨床手術，可通過硬膜外阻滯等方式應用于術后患者的鎮痛和抗炎。利多卡因是一種酰胺類局部麻醉藥，有研究表明利多卡因可減輕HIRI，而這種作用是通過抑制中性粒細胞的活性來實現的［32］。MA 等［33］研究發現，利多卡因對肺缺血再灌注損傷中發生的鐵死亡具有抑制作用，其機制可能與p38 MAPK 信號通路相關。目前關于利多卡因與HIRI 關系的研究尚少，仍需研究與探索。

綜上所述，不同類型麻醉藥物如七氟烷、丙泊酚、右美托咪定、舒芬太尼等均可通過調控鐵死亡發揮對HIRI 的抑制作用。但目前絕大部分的研究還只是停留在動物及細胞模型階段，尚未進入臨床試驗階段，因此還需更多可靠的研究數據支持。