高-低頻交互rTMS對中期帕金森病患者SCOPA-AUT評分認知功能及運動功能的影響

繆礁丹 張玉勛 唐卉 黃燕 朱曦 楊艷 周弋人

西南交通大學附屬醫院（成都市第三人民醫院），四川 成都 610031

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是老年常見的神經退行性疾病，其發病機制尚不清楚，患者多表現為動作緩慢、認知受限、手腳部分震顫等癥狀［1］。目前尚無治愈手段，臨床多采用藥物對癥治療，以控制疾病進展［2］。PD 藥物治療雖能取得一定療效，緩解患者精神障礙及震顫癥狀，但仍不能逆轉多巴胺能神經元衰退，多數患者治療效果有限，且不良反應明顯［3-4］。因此，尋找新型PD治療手段成為臨床備受關注的問題。 重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種新型神經調控治療技術，近年來已逐漸應用于精神障礙疾病治療中，通過使用不同頻率刺激大腦神經和特定區域，能改變大腦皮質功能。相關研究證實，rTMS在PD 治療已取得不錯的效果［5-6］。但目前高-低頻rTMS交互在臨床上應用研究較少，對此，本研究以中期PD 患者為研究對象，觀察高-低頻rTMS 交互的實際治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2019-12—2022-12 成都市第三人民醫院收治的109 例PD 中期患者為研究對象，納入標準：（1）符合PD 診療標準［7］，Hoehn-Yahr（H＆Y）分期3～4 級的中期PD 患者［8］；（2）年齡45 歲以上；（3）無rTMS 禁忌證；（4）患者家屬簽署知情同意書。排除標準：（1）肢體殘缺所導致的運動障礙者；（2）其他精神異常性疾病者；（3）肝腎功能異常或合并其他危重癥疾病患者；（4）放化療惡性腫瘤者；（5）有PD手術治療史者；（5）PD疊加綜合征者。采用簡單隨機化法分為觀察組55 例和對照組54 例，2 組患者臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。本研究經醫院倫理委員會批準，且符合赫爾辛基人體試驗準則。

表1 2組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between 2 groups

1.2 治療方法所有患者均接受PD 常規藥物治療，同時進行相應肢體康復訓練，藥物治療采用多巴絲肼片、鹽酸司來吉蘭片口服，多巴絲肼片起始劑量為62.5 mg，3次/d，3周后增加至125 mg，鹽酸普拉克索片5 mg/次，3 次/d；肢體康復訓練以關節活動、平衡維持及步態訓練為主，根據患者身體情況具體安排。觀察組在此基礎上采用高-低頻rTMS 結合治療，治療儀器為BW-6911C 型經顱磁刺激治療儀（榮贏醫療），治療開始前靜坐30 min，平緩呼吸，放松身心，不飽腹、不憋尿，不做劇烈運動，患者取仰臥位或坐位，治療期間盡可能限制活動，使用8 字形線圈進行固定，刺激部位為雙側大腦皮質M1 區和小腦，測定患者皮層靜息運動閾值，以80%的運動閾值行rTMS 刺激；先采用低頻rTMS 刺激：刺激頻率為1 Hz，雙側大腦皮質M1 區75 個序列，雙側小腦30 個序列，每序列10 個脈沖，每序列間隔2 s。后采用高頻rTMS 刺激：刺激頻率為10 Hz，雙側大腦皮質M1 區共選擇50 個序列，小腦共20 個序列，每序列15 個脈沖，每序列間隔10 s。對照組采用rTMS 假刺激進行干預，佩戴治療儀后，僅刺激30 s左右，后讓患者無電流刺激保持休息狀態，觀察組結束時再刺激30 s 左右。2組rTMS治療均為1次/d，連續治療1 個月。

1.3 觀察指標比較治療前、治療1個月后2組患者自主神經功能、認知功能、運動功能和日常生活能力。（1）自主神經功能：以帕金森病預后量表-自主神經功能部分（the scales for outcomes in Parkinson’s disease—autonomic symtoms，SCOPA-AUT）進行評估［9］，共包含23條自主神經系統受損癥狀，每項均采用0～3級評分法，總分0～69分，分值越高自主神經系統受損越嚴重。（2）認知功能：以蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）進行評估［10］：共包括11項評分題，最高分30分，分數越高認知能力越好，低于26分提示認知障礙。（3）運動功能：以帕金森病綜合評分量表（unified Parkinson’s disease rating scale-Ⅲ，UPDRS-Ⅲ）［11］進行評估：共含14項評分題，每項均采用0～5級評分法，總分0～56分，分值越高運動功能越差。（4）日常生活能力：以日常生活能力（activity of daily living，ADL）評分［12］進行評估：包括10項日常生活評估內容，每項均采用0/5/10分制，總分0～100分，分值越高日常生活能力越好。

1.4 統計學方法采用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據分析，滿足或近似滿足正態分布的計量資料以（±s）表示，采用t 檢驗；計數資料以n（%）表示，采用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者自主神經功能比較治療1 個月后，2組患者SCOPA-AUT 評分較治療前均顯著降低（P＜0.05），且觀察組SCOPA-AUT 評分低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者治療前后自主神經功能障礙比較（分，±s）Table 2 Comparison of autonomic nervous dysfunction and after treatment between 2 groups （scores，±s）

指標SCOPA-AUT觀察組對照組MoCA觀察組對照組n 55 54治療前26.03±5.19 25.86±6.20治療后20.15±3.21*23.02±4.68*P值＜0.001＜0.001 55 54 23.74±5.15 24.02±4.79 27.36±2.12*25.31±3.87*t值10.383 3.836-7.386-2.189＜0.001 0.031

2.2 2 組患者治療前后運動功能比較治療1 個月后，2 組患者MoCA 評分較治療前均顯著升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者治療前后認知功能比較 （±s）Table 3 Comparison of cognitive function before and after treatment between 2 groups （±s）

指標UPDRS-Ⅲ/分觀察組對照組TUGT用時/s觀察組對照組TUGT步速/（m/min）觀察組對照組n 治療前t值P值55 54 29.43±4.01 28.96±4.15 10.705 3.203＜0.001＜0.001 55 54 16.02±3.85 15.93±3.47治療后24.32±3.07*27.26±3.65 13.04±2.30*14.86±2.01 7.187 2.870＜0.001＜0.001 55 54 40.10±3.89 39.08±3.64 42.69±2.70*40.29±2.15-5.829-3.071＜0.001＜0.001

2.3 2 組患者治療前后運動功能比較治療1個月后，2 組患者UPDRS-Ⅲ評分均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者治療前后運動功能比較 （分，±s）Table 4 Comparison of motor function before and after treatment between 2 groups （scores，±s）

表4 2組患者治療前后運動功能比較 （分，±s）Table 4 Comparison of motor function before and after treatment between 2 groups （scores，±s）

指標NMSQ觀察組對照組PDSS觀察組對照組n 治療前治療后t值P值55 54 24.10±3.25 23.89±3.37 18.23±1.79*22.14±2.26 17.275 4.568＜0.001＜0.001 55 54 89.62±9.13 89.68±8.26 110.51±4.07*94.58±5.43-23.473-5.260＜0.001 0.031

2.4 2組患者治療前后日常生活能力比較治療1 個月后，2 組患者ADL 評分較治療前均升高（P＜0.05），且觀察組高于對照組（P＜0.05）。見表5。

表5 2組患者治療前后日常生活能力比較 （分，±s）Table 5 Comparison of daily living ability before and after treatment between 2 groups （scores，±s）

表5 2組患者治療前后日常生活能力比較 （分，±s）Table 5 Comparison of daily living ability before and after treatment between 2 groups （scores，±s）

組別觀察組對照組n 55 54治療前40.95±5.78 42.04±6.02治療4周47.13±3.25*43.96±3.02 t值-10.151-3.121 P值＜0.001＜0.001

3 討論

rTMS 是一種安全有效的磁刺激治療手段，通過利用脈沖磁場，能直接作用于大腦中樞神經，影響腦內代謝及神經電活動，從而引起神經元電生理、生化改變。目前rTMS 已在抑郁癥、精神分裂分癥、自閉癥等神經退行性疾病中廣泛應用［13-17］。研究發現rTMS治療運動障礙也具有較好的效果，通過rTMS刺激能有效改善PD 引起的肌張力障礙和動作緩慢癥狀［18］。因此，臨床上可以此為研究思路，尋找新型的PD治療手段。

本研究將PD藥物治療和高-低頻交互rTMS應用于中期PD 患者，結果顯示治療1 個月后，2 組患者SCOPA-AUT 評分較治療前均降低，且觀察組更顯著，這說明高-低頻交互rTMS能減輕患者自主神經功能損傷。分析其原因，高、低頻rTMS 刺激能對大腦皮質功能產生興奮和抑制作用，可對大腦功能產生雙向調節效果，幫助神經網絡再平衡；同時rTMS 還能調節機體神經營養因子的釋放，激活受損傷神經元和低代謝神經纖維，進而對減輕神經功能損害具有良好效果［19-21］。另外本研究顯示，治療1個月后，2組患者MoCA 評分均升高，且觀察組高于對照組，表明rTMS高-低頻交互治療對改善中期PD患者認知功能也具有積極作用［22-25］。這可能是因為PD 患者額葉-皮質下環路受損，引起認知功能障礙，而高-低頻交互rTMS 能增加機體腦內源性生長因子在腦部相關區域的表達量，定向促進周圍神經生長，促進樹突重塑，可有效減輕額葉損傷，促進皮質結構和功能恢復，并重新建立額葉-紋狀體環路，進而有效改善患者認知功能［26-30］。

本研究還發現治療1 個月后，2 組UPDRS-Ⅲ評分較治療前明顯改善，且觀察組改善效果更顯著，提示高-低頻交互rTMS能促進中期PD患者運動功能恢復。PD患者因外側運動前區功能活動增加，輔助運動區功能活動下降，引起震顫和活動受限等癥，高-低頻交互rTMS選擇雙側大腦皮質M1區及小腦為靶區，高頻rTMS 刺激能增加輔助運動區興奮，低頻rTMS 能降低運動皮質機能的活性，進而有效改善患者震顫、強直等運動癥狀［31-34］。此外本研究觀察日常生活能力顯示，2組患者治療1個月后ADL評分顯著升高，且觀察組高于對照組，表明應用rTMS 高-低頻交互治療有利于促進患者日常生活能力恢復，這與患者自主神經功能、認知功能和運動功能均獲得改善存在密切聯系［35-37］。

中期PD患者應用高-低頻rTMS交互治療對改善自主神經功能損傷、運動以及認知功能障礙均具有良好效果，有利于提高日常生活能力［38-41］。本研究也存在一些局限性：首先是rTMS高-低頻交互治療雖具有良好效果，但較單用高頻或低頻治療是否存在優勢還有待觀察；其次本研究rTMS高頻和低頻分別為10 Hz 和1 Hz，這是否為治療PD 的最佳頻率組合也還需要更多臨床試驗進行證實；最后本研究樣本容量較小且未開展長期隨訪，因此結果可能存在偏倚；故而后續將擴大樣本容量并深入研究，以探討rTMS用于PD治療的最佳方式和頻率。