視神經脊髓炎譜系疾病預后的相關性分析

趙 娜 沙 晶 瑪依努爾·買買提 李紅燕

1）新疆維吾爾自治區人民醫院，新疆 烏魯木齊 830001 2）新疆腦卒中與神經系統罕見病臨床醫學研究中心，新疆 烏魯木齊 830001

視神經脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）是一種影響視神經和脊髓的罕見脫髓鞘疾?。?-2］，早期臨床工作者認為NMO是多發性硬化的變異型，但隨著研究的逐漸深入，其病灶也會出現在下丘腦、延髓、胼胝體等顱內部位或神經系統以外，因此將其獨立為視神經脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD）［3-4］。NMOSD常見于中青年、女性人群，臨床癥狀包括單眼或雙眼視力喪失、痛性痙攣、四肢癱瘓等，致殘率極高［5-6］。NMOSD 很難徹底治愈，臨床主要采用免疫抑制劑、單克隆抗體藥物來減輕癥狀及減緩復發，但不同治療藥物的復發率仍高達33.36%～92.00%，復發患者癥狀累加，預后極差［7-10］。為了降低NMOSD復發率，延長其生存時間，目前迫切需要尋找到NMOSD復發相關危險因素，防止復發，阻止其對神經功能的持續損傷［11］。目前臨床關于NMOSD復發影響因素的研究報道相對少見，缺乏足夠循證醫學證據。本研究對NMOSD 臨床特征和實驗室資料進行分析，探究影響NMOSD預后的影響因素，以期盡力降低NMOSD復發率和神經功能損傷程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2019-01—2022-01 新疆維吾爾自治區人民醫院收治的50 例NMOSD 患者為研究對象。納入標準：（1）符合NMOSD診斷標準，血清血水通道蛋白-4（AQP-4）抗體陽性；（2）18～75 周歲；（3）臨床資料、腦脊液生化檢查資料及隨訪資料均完整。排除標準：不符合NMOSD 診斷標準的疾病，如急性播散性腦脊髓炎、多發性硬化、髓鞘少突膠質細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glyco-protein，MOG）抗體相關疾病、神經結節病、中樞神經系統淋巴瘤等。本研究符合《赫爾辛基宣言》倫理準則。

1.2 方法收集50例NMOSD患者的人口學特征資料、臨床表現、影像學資料、腦脊液生化資料，具體包括性別、年齡、病程、首發累及部位、發作次數、擴展殘疾狀況量表（expanded disability status scale，EDSS）評分、AQP-4 抗體陽性、MOG 抗體陽性、自身免疫抗體陽性、MRI 示累及部位、MRI 示脊髓累及節段、腦脊液白細胞、腦脊液白蛋白、腦脊液免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）、免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM）、腦脊液寡克隆區帶（oligoclonal band，OCB）陽性、腦脊液IgG 指數、免疫抑制劑治療等。使用電阻抗法檢測白細胞，使用比色法檢測白蛋白，使用免疫比濁法檢測免疫球蛋白并計算IgG 指數，在BS-600M 自動生化分析儀（深圳邁瑞）上進行檢測，配備配套試劑。使用瓊脂糖電泳結合免疫印跡法檢測OCB 陽性，試劑盒購自艾博抗（上海）貿易有限公司。累及部位、脊髓累及節段使用Ingenia 1.5T MR系統（荷蘭飛利浦）進行檢測。全部患者均隨訪1年，根據預后進行分組，50例NMOSD患者復發29例，納入復發組，21 例未復發者則納入未復發組。復發定義：脊髓炎、視神經炎等癥狀再次發生，發作超過持續24 h以上。

1.3 統計學分析采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，2組間采用獨立t檢驗；計數資料用率（%）表示，2組間采用χ2檢驗；預后影響因素多因素分析采用Logistic回歸。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 NMOSD患者預后單因素比較2組NMOSD患者性別、病程、首發累及部位、發作次數、EDSS評分、AQP-4 抗體陽性、MOG 抗體陽性、自身免疫抗體陽性、MRI示累及部位、免疫抑制劑治療比較差異無統計學意義（P＞0.05）。復發組年齡小于未復發組，脊髓累及節段多于未復發組，白細胞水平低于未復發組，白蛋白水平高于未復發組，IgG 水平、IgG 指數高于未復發組，OCB陽性例數多于未復發組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 NMOSD患者預后單因素比較Table 1 Univariate analysis of the prognosis of NMOSD

2.2 NMOSD 患者預后多因素Logistic 分析以NMOSD 患者預后（復發=1，未復發=0）為因變量，以年齡（連續變量）、MRI示脊髓累及節段（連續變量）、白細胞（連續變量）、白蛋白（連續變量）、IgG（連續變量）、OCB 陽性（是=1，否=0）、IgG 指數（連續變量）為協變量，多因素logistics回歸分析結果顯示年齡、MRI示脊髓累及節段、IgG 指數是NMOSD 復發的影響因素（P＜0.05）。見表2。

表2 NMOSD患者預后多因素Logistics分析Table 2 Multivariate Logistic analysis of the prognosis of NMOSD

3 討論

NMOSD是由免疫介導的罕見的、致殘性的中樞神經系統炎性脫髓鞘疾病，所致損傷具有毀滅性，臨床典型特征包括嚴重的視神經炎、急性橫貫性脊髓炎、極后區綜合征，最終導致單眼或雙眼視力喪失、肢體癱瘓、尿便障礙，嚴重影響患者正常生理能力和生活質量［12-13］。目前NMOSD 發病機制仍未完全明確，但已知的是NMOSD 會導致脫髓鞘，這與AQP-4抗體或MOG 抗體有關［14-16］。NMOSD 的殘疾累積依賴于復發，NMOSD每次發作都會對中樞神經造成嚴重損傷，約30%的患者會存在永久性神經功能受損，導致視覺和運動殘疾［17-19］，總體復發率為60%～98%。認識NMOSD 復發危險因素并對其進行干預對NMOSD個體化治療至關重要［20］。

多項研究已證實女性是NMOSD 高發群體，AQP-4 抗體陽性檢出率普遍高于MOG 抗體［21-24］，本研究也證實了這一結論。本研究還發現NMOSD 首發優先累及部位為視神經，OJHA等［25］研究也發現無論是AQP-4 陽性NMOSD 患者還是MOG 陽性患者，均優先累及視神經，但劉瑞華等［26］報道則指出NMOSD患者首發癥狀臨床表現各異，以視神經炎和脊髓炎為主。本研究對可能影響NMOSD 復發的臨床因素進行單因素分析，發現復發組和未復發組的年齡、MRI示脊髓累及節段、腦脊液白細胞、白蛋白、IgG、OCB陽性、IgG指數存在顯著差異。復發組年齡較未復發組小，這可能是由于NMOSD患者多存在于年輕群體中，該類人群發病率相對較高，且處于急性期，因此復發可能性更大。復發組脊髓累及節段較未復發組多，累及脊髓節段越多反映NMOSD患者病情越嚴重［27］，患者中樞神經受到損傷越嚴重，給NMOSD的復發提供了基礎，因此復發風險更高。復發組腦脊液白細胞水平較未復發組低，白細胞是機體免疫應答的重要成員，具有吞噬異物產生抗體、治愈機體傷病、抗御病原體入侵等的能力，但NMOSD屬于自身免疫性疾病，會導致白細胞減少，因此機體抵抗力下降，更易受到炎癥侵襲，導致復發。既往研究認為血腦屏障被破壞會導致腦脊液白蛋白水平增高，于鷺等［28-29］研究發現腦脊液白蛋白值升高與獨立行走受限呈正相關，EDSS 評分也越高，推測可能是炎癥反應引起血腦屏障破壞，繼而導致腦脊液白蛋白值升高，進而加重大腦、脊髓、視神經等部位的損害，引起復發。復發組IgG 水平較未復發組高，免疫球蛋白沉積是NMOSD的臨床病理特點之一，而免疫球蛋白沉積也會導致相關器官功能受損，繼而加重全身病理變化，NMOSD更易復發［30］。復發組OCB陽性率較未復發組高，OCB 是定性反映免疫球蛋白合成的重要指標，檢出OCB 陽性者說明該患者血腦屏障已經受到破壞，蛋白質等物質通過血腦屏障溢出，損害大腦、脊髓、視神經等功能［31］，導致NMOSD 復發。復發組IgG 指數較未復發組高，IgG 指數是確定鞘內是否有IgG 合成的主要指標，IgG 指數增高多見于中樞神經系統疾?。?2-33］，IgG指數越高說明神經系統受到損害越嚴重，NMOSD復發率越高。經過logistic 回歸分析，最終發現MRI 示脊髓累及節段多、IgG指數高是NMOSD復發的危險因素，年齡大是NMOSD復發的保護因素。

NMOSD患者復發率高，其預后易受到年齡、MRI示脊髓累及節段、IgG 指數的影響，對危險因素進行干預有望減緩NMOSD 復發。但NMOSD 為罕見疾病，本研究為回顧性分析，且納入樣本量有限，結果可能存在偏倚，后期需進行前瞻性、大樣本研究進一步證實研究結論。