普羅布考聯(lián)合匹伐他汀治療老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期的臨床療效

黃攀登 董利平 郭美丹 劉楊楊 席曉霞 高云鷹 吳佳宏 崔玉環(huán)

河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北 張家口 075000

隨著人口老齡化進(jìn)程加劇，老年性疾病的發(fā)病率明顯升高，尤以老年高血壓及腦梗死較多見，且老年高血壓合并腦梗死的發(fā)病率極高。這些老年患者由于活動(dòng)受限，往往生活無法自理，這不僅嚴(yán)重?fù)p害其生命質(zhì)量，同時(shí)也給其家庭及社會(huì)也帶來了巨大負(fù)擔(dān)。因此如何有效防治老年高血壓合并腦梗死具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。血脂異常及血清氧化型低密度脂蛋白自身抗體（oxidized Low density lipoprotein autoantibodies，ox-LDL-Ab）、Klotho 蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）及超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）等與老年高血壓及腦梗死的發(fā)生密切相關(guān)［1-5］。匹伐他汀屬于新型第三代他汀類藥物，不僅能顯著降血脂，還具有延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展、改善內(nèi)皮功能、抗氧化及抗炎等作用［6-8］。普羅布考是一種脂質(zhì)抗氧化劑，具有抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗脂質(zhì)過氧化、調(diào)節(jié)血脂代謝和抗炎等作用［9-10］。但目前暫無有關(guān)普羅布考聯(lián)合匹伐他汀對老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期患者 血 脂 和 血 清ox-LDL-Ab、Klotho 蛋 白、MMP-9、hs-CRP水平影響的相關(guān)研究。本研究旨在探尋老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期更為安全有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020-06—2021-06 河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院收治的100 例老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期患者為研究對象，男59例，女41例；年齡65～80（71.8±4.6）歲；高血壓病程1～39（15.7±5.1）a；腦梗死發(fā)病時(shí)間15～90（46.3±12.6）d。觀察組男29例，女21 例；年齡65～79（71.4±4.8）歲；高血壓病程1～39（15.9±5.2）a；腦梗死發(fā)病時(shí)間15～90（46.5±12.7）d。對照組男30 例，女20 例；年齡65～80（72.1±4.3）歲；高血壓病程1～37（15.4±4.9）a；腦梗死發(fā)病時(shí)間15～88（45.8±12.2）d。2 組基線資料相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，所有患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)：高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)［11］：即血壓持續(xù)或3 次以上非同日坐位收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg。腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國卒中協(xié)會(huì)腦血管病臨床管理指南標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行［12］。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①滿足高血壓合并腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡65～80 歲；③腦梗死發(fā)病時(shí)間為15～90 d，病情穩(wěn)定，既往無卒中史；④患者及其家屬自愿簽訂知情同意書；⑤入組時(shí)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評分≥5分。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②對本研究涉及藥物中任何成分過敏者；③合并重要臟器（如心、肺、肝、腎等）功能不全者；④患有嚴(yán)重血液系統(tǒng)疾病；⑤近期有急性感染性疾病史；⑥合并惡性腫瘤；⑦既往有腦外傷史。

1.2 治療方法所有受試者均給予相同的生活方式調(diào)整（包括作息規(guī)律、清淡飲食、規(guī)律鍛煉和戒煙限酒）、康復(fù)訓(xùn)練和二級預(yù)防（包括控制血壓和血糖、抗凝及抗血小板）。對照組在此基礎(chǔ)上口服匹伐他汀鈣片（山東齊都藥業(yè)，規(guī)格1 mg/片，產(chǎn)品批號 20200503）治療，1片/次，1次/d，于每晚飯后服用。觀察組在對照組基礎(chǔ)上口服普羅布考片（承德頸復(fù)康藥業(yè)，規(guī)格0.25 g/片，產(chǎn)品批號 20200407）治療，0.25 g/次，2次/d，早晚餐時(shí)服用。連續(xù)治療6個(gè)月后評價(jià)2組療效。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)［13］病殘程度0 級，NIHSS 評分減少≥90%為基本治愈；病殘程度1～3 級，NIHSS 評分減少46%～89%為顯著進(jìn)步；NIHSS評分減少18%～45%為進(jìn)步；NIHSS評分減少或增加均＜18%為“無變化”；NIHSS 評分增加≥18%為“惡化”。總有效率=（基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步）/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)（1）12項(xiàng)世界衛(wèi)生組織生存質(zhì)量老年模塊量表簡表（World Health Organization quality of life scale for older persons-12，WHOQOL-OLD-12）［14］：該測評工具涵蓋6 個(gè)領(lǐng)域（12 個(gè)條目）的內(nèi)容，即感覺能力、死亡、社會(huì)參與、親密、過去/現(xiàn)在和將來的活動(dòng)、自主，每個(gè)領(lǐng)域有2 個(gè)條目，每個(gè)條目計(jì)1～5 分，將各條目的分值相加即為WHOQOL-OLD-12 評分，并將其轉(zhuǎn)化成0～100分制，得分越高則被調(diào)查者生存質(zhì)量越高。（2）NIHSS［15］：該量表是全面、綜合評估受試者神經(jīng)功能缺損狀況的專用工具，總分范圍為0～42分，包含意識水平、凝視、構(gòu)音障礙、肢體運(yùn)動(dòng)等多個(gè)方面，評分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。（3）治療前及治療6 個(gè)月后各采1 次受試者空腹肘靜脈血12 mL，于3 000 r/min（半徑10 cm）轉(zhuǎn)速下離心10 min后留取上清液，并凍存于—40 ℃冰箱中備用。選用日本日立公司產(chǎn)的BM717型全自動(dòng)生化儀及酶比色法（試劑盒均購自浙江?？瞪铮y定血清總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）及低、高密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C；high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）。采用奧地利Tecan 公司產(chǎn)的Sunrise 型酶標(biāo)儀及酶聯(lián)免疫法檢測血清ox-LDL-Ab、Klotho 蛋白及MMP-9水平，試劑盒分別購自深圳炬英生物、美國Ever systems biology laboratory inc 和上海森雄生物。使用日本OLYMPUS公司產(chǎn)的AU2700型全自動(dòng)生化分析儀及免疫散射比濁法（試劑盒均購自北京康恩潤業(yè)生物）測定血清hs-CRP 水平。以上指標(biāo)檢測均按各自說明書執(zhí)行。

1.5 不良反應(yīng)觀察并比較2 組藥物反應(yīng)（包括瘙癢、倦怠感、胃腸道不適等）發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 22.0 處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)及組間兩兩相比分別行配對樣本t檢驗(yàn)和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者臨床療效比較觀察組總有效率（88.0%）顯著高于對照組（72.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 2 組WHOQOL-OLD-12、NIHSS 評分比較2組患者治療后WHOQOL-OLD-12評分均顯著高于本組治療前（P＜0.05），NIHSS 評分則均顯著下降（P＜0.05）。且治療后，觀察組對WHOQOL-OLD-12 評分的提高作用及對NIHSS評分的降低作用均較同期對照組更顯著（P＜0.05）。見表2。

表2 2組患者WHOQOL-OLD-12、NIHSS評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of WHOQOL-OLD-12 and NIHSS scores between the two groups （scores，±s）

表2 2組患者WHOQOL-OLD-12、NIHSS評分比較 （分，±s）Table 2 Comparison of WHOQOL-OLD-12 and NIHSS scores between the two groups （scores，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值n 50 50 WHOQOL-OLD-12評分治療前65.42±12.61 63.29±13.20 0.825 0.411治療后77.85±13.06*#70.57±15.38*2.551 0.012 t值4.841 2.540 P值＜0.001 0.013 NIHSS評分治療前12.37±3.15 11.89±2.92 0.790 0.431治療后5.18±1.53*#6.26±1.84*3.191 0.002 t值14.518 11.535 P值＜0.001＜0.001

2.3 2 組患者血脂水平比較2 組患者治療后血清TC、TG、LDL-C 濃度均較本組治療前顯著降低（P＜0.05），血清HDL-C 含量則均顯著上升（P＜0.05）。且治療后，觀察組比對照組對血清TC、TG、LDL-C 水平的降低作用及對血清HDL-C水平的提高作用更顯著（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者血脂水平比較 （mmol/L，±s）Table 3 Comparison of blood lipid levels between the two groups （mmol/L，±s）

表3 2組患者血脂水平比較 （mmol/L，±s）Table 3 Comparison of blood lipid levels between the two groups （mmol/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值n 治療后1.38±0.23*#1.25±0.29*2.483 0.015 50 50 TC治療前5.63±0.92 5.52±0.87 0.614 0.540治療后4.58±0.68*#4.94±0.75*2.514 0.013 TG治療前1.93±0.52 2.04±0.57 1.008 0.316治療后1.41±0.33*#1.67±0.42*3.442 0.001 LDL-C治療前4.16±0.54 3.97±0.63 1.619 0.109治療后3.27±0.43*#3.52±0.56*2.504 0.014 HDL-C治療前1.07±0.21 1.13±0.24 1.330 0.186

2.4 2組患者血清ox-LDL-Ab、Klotho蛋白、MMP-9和hs-CRP水平比較與本組治療前對比，2組患者治療后血清ox-LDL-Ab、MMP-9及hs-CRP水平均顯著下降（P＜0.05），血清Klotho 蛋白水顯著升高（P＜0.05）。且治療后觀察組血清ox-LDL-Ab、MMP-9及hs-CRP水平均顯著低于同期對照組（P＜0.05），血清Klotho蛋白水平顯著高于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組患者血清ox-LDL-Ab、Klotho蛋白、MMP-9和hs-CRP水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum ox-LDL-Ab，Klotho protein, MMP-9 and hs-CRP levels between the two groups （±s）

表4 2組患者血清ox-LDL-Ab、Klotho蛋白、MMP-9和hs-CRP水平比較 （±s）Table 4 Comparison of serum ox-LDL-Ab，Klotho protein, MMP-9 and hs-CRP levels between the two groups （±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同期比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值n 治療后1.26±0.33*#1.73±0.45*5.956＜0.001 50 50 ox-LDL-Ab/（U/L）治療前50.45±13.82 52.16±14.30 0.608 0.545治療后39.87±9.31*#44.93±10.22*2.588 0.011 Klotho蛋白/（ng/L）治療前343.68±35.07 346.72±33.69 0.442 0.659治療后428.66±32.75*#399.85±36.47*4.156＜0.001 MMP-9/（μg/L）治療前238.32±41.27 234.96±40.35 0.412 0.681治療后172.25±29.43*#193.67±32.64*3.446 0.001 hs-CRP/（mg/L）治療前3.59±1.25 3.47±1.21 0.488 0.627

2.5 2組患者不良反應(yīng)比較對照組有腹痛、瘙癢、倦怠感各1例；觀察組出現(xiàn)腹瀉、腹痛各2例，倦怠感1例。觀察組不良反應(yīng)率（10.0%）與對照組（6.0%）相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

腦血管病已成為中國居民死亡和成人殘疾的首要原因，以腦梗死最為常見，占腦血管病的69.6%～70.8%［16］。目前國內(nèi)人口老齡化加劇，而腦梗死在老年人群中具有極高的發(fā)病率。高血壓是腦梗死的首要危險(xiǎn)因素，而腦梗死又是老年高血壓患者最常見的伴發(fā)疾病。此外，老年高血壓不僅常伴有血脂異常，同時(shí)血脂異常者亦常伴有高血壓，兩者相互作用，從而促進(jìn)腦梗死的發(fā)生。既往研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常可能通過影響鈣離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、損害腎臟微血管等多重途徑參與高血壓的發(fā)生，因此調(diào)脂治療有助于血壓的控制，進(jìn)而對腦梗死的防治起到積極作用［17-20］。他汀類降脂藥除具有良好的調(diào)脂作用外，在心腦血管疾?。òㄖx異常、高血壓等）患者中早期使用可有效抑制血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定粥樣斑塊，具有抗炎、抗血栓和抗動(dòng)脈粥樣硬化等作用。研究顯示老年人及高血壓、腦血管病患者可從他汀治療中獲益［21-24］。匹伐他汀是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，主要是通過競爭性抑制膽固醇合成過程中所必須的限速酶——HMG-CoA 還原酶，來減少肝臟內(nèi)膽固醇的合成，從而使血中TC水平降低；同時(shí)可上調(diào)肝臟內(nèi)LDL受體的表達(dá)，使血中LDL的分解代謝加速，因此血中LDL-C濃度下降；另外還可抑制極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）的合成，從而使血中TG含量下降。除此之外，匹伐他汀還具有改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫、穩(wěn)定斑塊等多效性作用，在臨床中已廣泛應(yīng)用。

普羅布考既是降脂藥又是抗氧化藥物，可通過與HMG-CoA還原酶產(chǎn)生競爭性結(jié)合而抑制其活性，來阻礙膽固醇的合成；還能通過增加肝細(xì)胞表面LDL 受體活性及數(shù)量（即受體途徑）、摻入LDL 顆粒核心中（即非受體途徑）2種途徑促進(jìn)LDL的清除，從而使血中TC 和LDL-C 濃度降低。不過本品的強(qiáng)效抗脂質(zhì)過氧化作用較其調(diào)脂作用更重要，普羅布考可抑制自由基介導(dǎo)的炎癥和致動(dòng)脈粥樣硬化因子、致炎因子的基因表達(dá)，改善血管內(nèi)皮舒張功能，減少氧化型低密度脂蛋白在巨噬細(xì)胞的積累，從而抑制泡沫細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，這是本品抗動(dòng)脈粥樣硬化的主要機(jī)制。本研究顯示，單用匹伐他汀治療組及普羅布考+匹伐他汀聯(lián)合治療組均能顯著促進(jìn)老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期患者神經(jīng)功能及生存質(zhì)量的改善，但聯(lián)合用藥組的改善更顯著，且其總體療效更突出，2 組患者不良反應(yīng)均少而輕微，提示普羅布考聯(lián)合匹伐他汀治療老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期的整體療效顯著優(yōu)于單用匹伐他汀治療，且安全可靠，故該聯(lián)合治療方案有望替代單用匹伐他汀治療而成為老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期患者臨床治療的更好選擇。

血脂代謝紊亂、過度氧化應(yīng)激和炎癥免疫反應(yīng)及血清Klotho蛋白水平降低等均是腦梗死發(fā)病的重要條件［25-29］。因此，盡可能糾正血脂異常，減輕氧化應(yīng)激損傷和炎癥反應(yīng)，上調(diào)血中Klotho 蛋白表達(dá)對改善老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期患者預(yù)后意義重大。ox-LDL 是動(dòng)脈粥樣硬化的重要促發(fā)因素，該氧化產(chǎn)物具有抗原性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生ox-LDL-Ab。Klotho 蛋白是一種抗衰老蛋白，在抗細(xì)胞凋亡、保護(hù)血管內(nèi)皮功能及抵抗炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等方面具有重要作用［30］。老年高血壓和腦梗死患者體內(nèi)Klotho蛋白水平均顯著下降，究其原因可能是與其體內(nèi)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平升高，所產(chǎn)生的高水平炎癥因子（如腫瘤壞死因子-α等）和活性氧能通過核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制Klotho基因表達(dá)有關(guān)。MMP-9是一種主要由巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞合成與分泌的炎癥介質(zhì)，可降解血管內(nèi)皮細(xì)胞基底膜，促使斑塊纖維帽中膠原分解，導(dǎo)致斑塊穩(wěn)定性降低及血栓形成，進(jìn)而極易引發(fā)急性腦梗死。hs-CRP作為動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因子和機(jī)體非特異性炎癥標(biāo)志物，其血中水平與粥樣硬化斑塊的嚴(yán)重程度及斑塊活動(dòng)相關(guān)，并能有效反映老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)狀況。本研究顯示治療后觀察組血脂水平改善、血清ox-LDL-Ab、MMP-9、hs-CRP水平降低及對血清Klotho 蛋白水平的升高作用均較對照組顯著，說明普羅布考聯(lián)合匹伐他汀在糾正老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期患者血脂紊亂、拮抗體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制機(jī)體炎癥反應(yīng)及增加血中Klotho蛋白表達(dá)水平上具有協(xié)同作用。

普羅布考聯(lián)合匹伐他汀可顯著改善老年高血壓合并腦梗死恢復(fù)期患者的神經(jīng)功能及生存質(zhì)量，并進(jìn)一步糾正血脂異常及下調(diào)血清ox-LDL-Ab、MMP-9、hs-CRP的表達(dá)水平，上調(diào)血清Klotho蛋白的表達(dá)水平，臨床療效確切。