甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)（VI 區(qū)）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建

曾熘海，林威，吳海燕，李志宇

甲狀腺癌是一種常見的頭頸部?jī)?nèi)分泌腫瘤，占全身惡性腫瘤的2%～3%[1]。對(duì)于沒有明顯中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的微小乳頭狀癌（PTMC）患者，預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃（CND）價(jià)值一直是一個(gè)有爭(zhēng)議的話題。雖然B 超、CT 及MRI 等影像學(xué)檢查方法在一定程度上有助于評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但是也存在小淋巴結(jié)的敏感性不足和無(wú)法準(zhǔn)確判斷微轉(zhuǎn)移等局限性[2]。本研究擬探討甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)（VI 區(qū)）淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)因素分析及預(yù)測(cè)模型構(gòu)建，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2021年1月至2023月4月象山縣第一人民醫(yī)院醫(yī)療健康集團(tuán)收治行手術(shù)治療的甲狀腺乳頭狀癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合甲狀腺乳頭狀癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)組織學(xué)病理檢查確診；（2）行甲狀腺乳頭狀癌根治術(shù)；（3）臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他原發(fā)性惡性腫瘤者；（2）合并嚴(yán)重器質(zhì)性病變無(wú)法耐受手術(shù)者；（3）有認(rèn)知和溝通障礙者。剔除失訪患者，本研究獲得象山縣第一人民醫(yī)院醫(yī)療健康集團(tuán)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法 通過(guò)本院海泰電子信息系統(tǒng)和伊萊達(dá)臨床影像瀏覽系統(tǒng)收集甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)治療患者的臨床病理資料及影像學(xué)資料，包括性別、年齡、腫瘤性質(zhì)、癌灶大小、腫瘤是否雙側(cè)、癌灶數(shù)量、包膜外擴(kuò)散、邊界不規(guī)則情況、合并橋本甲狀腺炎、腫瘤內(nèi)部鈣化及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法 數(shù)據(jù)采用R 4.2.3 軟件分析，危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic 回歸分析，ROC 曲線圖建立列線圖預(yù)測(cè)模型，計(jì)算曲線下面積（AUC）及95%的置信區(qū)間（95%CI）。通過(guò)Bootstrap 內(nèi)部驗(yàn)證法進(jìn)行一致性檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征 納入患者137 例，其中術(shù)后病理提示中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移53例（陽(yáng)性組），未轉(zhuǎn)移87例（陰性組）。

2.2 兩組單因素分析 結(jié)果顯示，癌灶大小（直徑≥1 cm）、雙側(cè)或多發(fā)癌灶、包膜侵犯、邊界不規(guī)則和內(nèi)部鈣化是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素（均P ＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床特征及單因素分析例

2.3 多因素Logistic回歸分析 以中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為因變量，將單因素風(fēng)險(xiǎn)模型建立的危險(xiǎn)因素作為自變量，通過(guò)Logistic 回歸分析顯示，癌灶大小（直徑≥1 cm）、雙側(cè)或多發(fā)癌灶、包膜侵犯、邊界不規(guī)則和內(nèi)部鈣化是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P ＜0.05），見表2。

表2 甲狀腺癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移Logistic 回歸模型

2.4 預(yù)測(cè)甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立 基于癌灶大小、是否雙側(cè)、包膜侵犯、邊界不規(guī)則和內(nèi)部鈣化發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立列線圖預(yù)測(cè)模型，見圖1。并對(duì)該模型進(jìn)行驗(yàn)證，列線圖預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的一致性指數(shù)為0.880，區(qū)分度良好；校正曲線接近于標(biāo)準(zhǔn)曲線，預(yù)測(cè)值與實(shí)際值基本一致，見圖2。AUC值為0.880（95%CI 0.8223 ～0.9378），見圖3。

圖1 中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移列線圖預(yù)測(cè)模型

圖2 列線圖預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的驗(yàn)證

圖3 列線圖預(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC 曲線

3 討論

中央?yún)^(qū)（頸部VI 區(qū)）淋巴結(jié)作為甲狀腺乳頭狀癌轉(zhuǎn)移的第一站淋巴結(jié)[3]，其轉(zhuǎn)移情況影響手術(shù)策略和治療方案，包括中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃、放射性I131治療以及后續(xù)的輔助治療計(jì)劃[4]，因此術(shù)前評(píng)估甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)具有重要意義。

本研究結(jié)果顯示，癌灶大?。ㄖ睆健? cm）、包膜侵犯、邊界不規(guī)則、內(nèi)部鈣化、雙側(cè)或多發(fā)癌灶是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與既往研究結(jié)論基本一致[5-6]。雖然這些因素與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，但其發(fā)生機(jī)制可能是復(fù)雜的，理解這些危險(xiǎn)因素與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移之間的關(guān)聯(lián)將有助于更好地評(píng)估患者的預(yù)后和制定相應(yīng)的治療策略。包膜侵犯可能腫瘤侵襲性更高，這使得腫瘤更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。而邊界不規(guī)則可能與腫瘤生長(zhǎng)的不均勻性和生物學(xué)行為差異有關(guān)，不均勻生長(zhǎng)反映了腫瘤在不同區(qū)域的生物學(xué)特性差異，進(jìn)而影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為，癌灶大小與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)直接相關(guān)[7]，但本研究發(fā)現(xiàn)，雙側(cè)或多發(fā)病灶可能是更重要的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，推測(cè)其原因可能是多灶性腫瘤中癌結(jié)節(jié)數(shù)量較多，增加了腫瘤細(xì)胞通過(guò)腺體內(nèi)淋巴管轉(zhuǎn)移至其他部位或淋巴結(jié)的風(fēng)險(xiǎn)。

對(duì)于年齡和性別的影響，文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論不一，部分研究發(fā)現(xiàn)年輕和男性患者更容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[8]，而另一些研究則未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)[9]，這與本次研究結(jié)論相同。這種差異可能與研究設(shè)計(jì)、患者人群和病理類型不同有關(guān)，以及其他未被充分考慮的共同影響因素，包括腫瘤侵襲程度、基因變異和免疫狀態(tài)等。

本次列線圖預(yù)測(cè)模型整合了5 項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，為了避免過(guò)度擬合確保模型實(shí)用性，采用一致性檢驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果顯示一致性指數(shù)為0.880，表明預(yù)測(cè)情況和實(shí)際情況一致性較高。同時(shí)校正曲線和標(biāo)準(zhǔn)曲線擬合較好，預(yù)測(cè)發(fā)生率與實(shí)際一致，模型具有較好的區(qū)分度和精準(zhǔn)度。AUC 值為0.880，提示模型預(yù)測(cè)效率較高。

目前臨床特征以及影像學(xué)檢查仍然是甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的首選篩查方法，但是近些年來(lái)生物分子標(biāo)記物預(yù)測(cè)甲狀腺淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移開始顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。其中，BRAF-V600E 基因突變、TERT啟動(dòng)子突變以及RET/PTC重排等分子標(biāo)志物已在甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中顯示出潛力[10]。此外，血清生物標(biāo)志物，如甲狀腺球蛋白（Tg）、甲狀腺刺激激素（TSH）和癌胚抗原（CEA）等，也被用于評(píng)估甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。然而，目前它們?cè)陬A(yù)測(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃方面的價(jià)值仍有待考證[11]。越來(lái)越多的研究表明，預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建應(yīng)該是綜合性的，不應(yīng)該局限于單一維度，筆者將考慮將生物分子標(biāo)記物納入列線圖預(yù)測(cè)模型，致力于探索更準(zhǔn)確的甲狀腺乳頭狀癌中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)手段。

利益沖突 所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明 曾熘海：實(shí)驗(yàn)操作、論文撰寫；林威、吳海燕：數(shù)據(jù)整理、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；李志宇：研究指導(dǎo)、論文修改