基于CiteSpace中醫藥防治慢性乙型病毒性肝炎文獻計量學分析*

劉博文 馬貴萍 儀 凡 劉長英 李曉斌 李 峰 胡世平△

1.北京中醫藥大學 (北京, 100105) 2.北京中醫藥大學深圳醫院(龍崗) 3.北京市昌平區中西醫結合醫院

慢性乙型病毒性肝炎(CHB)系由感染乙型肝炎病毒(HBV)所致的一種嚴重危害人類健康的慢性傳染性疾病。隨著CHB的進展,易導致肝纖維化、肝硬化以及肝癌等疾病。我國流行病學調查顯示,CHB患者人數已近3 000萬[1]。如何科學有效防治CHB是臨床工作的重點與難點。現代醫學研究表明,干擾素和核苷/核苷酸類似物對CHB具有較好的治療效果[2],但仍存在耐藥、復發以及不能治愈等缺陷[3]。了解中醫藥治療CHB的研究趨勢與熱點,對于防治CHB具有十分重要的臨床價值與科研意義。 文獻計量學能夠更好地識別特定領域最活躍的研究前沿和發展趨勢[4],在最近的文獻計量學研究中,研究人員發現了國際丙肝領域研究主題的發展演化以及熱點、前沿領域[5]。本研究系統梳理了中國知網2012～2022年有關中醫藥治療CHB的相關文獻,基于文獻計量學方法,應用CiteSpace軟件,展示CHB領域的相關研究熱點和趨勢,以期為后續的研究方向提供有價值的參考。

1 資料與方法

1.1 數據采集 檢索中國知網2012年1月1日至2022年12月1日中醫藥治療CHB的相關文獻。檢索策略為(SU=乙肝OR SU=慢性乙肝OR SU=慢性乙型肝炎OR SU=慢性乙型病毒性肝炎)AND(SU=中醫OR SU=中藥OR SU=中醫藥)。檢索時間設定為2012年1月1日～2022年12月1日。

1.2 數據處理 文獻篩選:共檢索到2 869篇文獻,通過閱讀摘要及全文,排除指南、會議論文以及研究內容不相符的文獻,最終納入文獻1 731篇。關鍵詞整理:①合并關鍵詞,如“肝炎”“慢性乙肝”“慢乙肝”合并為“乙型肝炎”,“健脾法”“健脾”合并為“從脾論治”;②對文獻中涉及的英文關鍵詞,翻譯后以中文關鍵詞為主。

1.3 數據分析 對知網檢索的符合納入標準的文獻以RefWorks格式導出。采用CiteSpace 6.1.R6軟件對文獻進行發文量趨勢、作者合作、機構合作、關鍵詞聚類、關鍵詞共現以及關鍵詞突現分析。CiteSpace設置參數如下:時間間隔為2012～2022年,時間切片為1年。其余均為默認參數。使用Microsoft Excel 2019、Microsoft Word 2016進行作者發文量以及機構等統計分析。應用Origin 2021軟件繪制發文量趨勢圖。

2 結果

2.1 中醫藥防治CHB發文趨勢 對納入的1 731篇中醫藥防治CHB的文獻按照年份繪圖,自2012年1月1日起,截至2022年12月1日。發表文章數量最多的年份為2013年(n=213篇)。雖然文章在2013年、2016年、2021年相比前一年發表文章數量增多,但整體處于下降趨勢。見圖1。

圖1 中醫藥治療CHB年度發文量分布圖

2.2 中醫藥防治CHB機構合作網絡 應用CiteSpace 6.1.R6軟件對研究CHB的機構合作進行繪圖,其中年輪圖節點代表機構,顏色則是反映不同階段的發文量,節點越大則說明發文量越多, 節點中介中心性越高,則表明該機構與其他研究機構合作聯系密切。通過統計分析,2012～2022年發表文獻中包括336所機構,排名前10的機構共發表文獻215篇,占發文總量的12.4%,其中上海中醫藥大學附屬曙光醫院排名第一(n=37),其次為廣西中醫藥大學、廣西中醫藥大學第一附屬醫院,排名前10的機構中中介中心性均<0.1,見表1。由圖譜可知,中醫藥防治CHB主要是以中醫藥大學及其附屬醫院為主,相同地域或鄰近地域間的院校及醫院雖然有聯系,但整體合作不緊密,盡管上海中醫藥大學附屬曙光醫院與北京中醫藥大學東直門醫院在防治肝病研究中處于全國領先水平,然而兩所機構間的合作以及與其他機構間的合作都不緊密,見圖2。

表1 中醫藥防治CHB排名前10機構

圖2 中醫藥防治CHB研究機構合作網絡圖

2.3 中醫藥防治CHB作者合作網絡 共488名研究人員參與了中醫藥防治CHB的相關研究。其中,發表論文最多的前3位作者分別是陳建杰(n=34)、高月求(n=24)和毛德文(n=19),由中介中心性可知,陳建杰(0.06)位居第1,說明其在中醫藥防治CHB研究領域貢獻較為突出,見表2。作者合作網絡圖顯示,主要研究人員如陳建杰、高月求等,僅是以各自團隊合作為主,團隊與團隊間的合作聯系不密切,見圖3。

表2 中醫藥防治CHB發文量排名前10作者

圖3 中醫藥防治CHB作者合作網絡圖

2.4 關鍵詞共現分析 關鍵詞是對文獻研究趨勢及領域的核心概括,對關鍵詞進行分析能夠揭示反映不同時期的研究重點。通過對2012～2022年間有關中醫藥防治CHB 的文獻關鍵詞進行合并分析統計,得到關鍵詞共現圖譜,圖中節點的大小代表的是關鍵頻數,頻數越大,則年輪節點越大。由圖4可知,“乙型肝炎”“中醫藥”“臨床研究”“中醫證型”等為中醫藥防治CHB 領域的研究熱點,見圖4。一般認為,中介中心性≥0.1能夠較好地反映其在網絡圖譜中的影響。從頻數排名前10關鍵詞的中介中心性來看,中介中心性最高為“慢性病”,其值為0.51;其次為“中醫治療”(0.40)、“中醫藥”(0.31)、“肝纖維化”(0.17)、“乙型肝炎”(0.16),見表3。

表3 中醫藥防治CHB關鍵詞共現排名前10

圖4 中醫藥防治CHB研究文獻關鍵詞共現網絡

圖5 中醫藥防治CHB研究關鍵詞聚類

2.5 關鍵詞聚類分析 關鍵詞聚類分析能夠進一步了解中醫藥防治CHB研究領域的動態變化情況及熱點前沿趨勢,據了解,Q>0.3被認為聚類結構是顯著的,S>0.5是較為合理的,S>0.7則說明顯著性和可信性較高[6]。本研究利用Loglikelihood ratio(LLR)算法對1 731篇文獻進行聚類分析,共得出17個聚類模塊,分析結果顯示(Modularity)Q=0.8978,聚類平均輪廓值(Mean Silhouette)S=0.98,說明聚類結果顯著且可靠。由于聚類模塊編號數字越小,則反映該節點研究較多。結合關鍵詞聚類分析圖譜,可以發現中醫藥防治CHB研究領域主要以中醫體質、中醫證候、肝郁脾虛、恩替卡韋等研究為主。

2.6 關鍵詞突現分析 關鍵詞突現分析是了解某一領域研究熱點或研究前沿隨時間推移的重要指標。如圖6所示,綠線代表 2012～2022年,而每個時間段突發關鍵字由紅線繪制。基于此,我們發現2016年以前,中醫藥防治CHB研究以“干擾素”(強度為5.83)、“病因病機”(強度為5.39)為主。2018～2022年引用爆發的關鍵詞為“恩替卡韋”(強度為11.59)。

圖6 中醫藥防治CHB研究關鍵詞突現分析圖

3 討論

本研究通過文獻計量學系統梳理分析了2012～2022年中醫藥防治CHB研究領域的相關文獻。研究發現,中醫藥防治CHB的研究整體處于下降趨勢,這可能得益于乙型肝炎疫苗的成功接種。據了解全球2000年疫苗覆蓋率約為30%,而2019年全球3劑乙型肝炎疫苗的覆蓋率高達85%[7],我國流行病學調查數據顯示,截止2012年,中國乙型肝炎疫苗全程接種率由1992年的30.0%已提高到99.7%[8],這很大程度使乙型肝炎病毒攜帶率、CHB相關發病率和死亡率下降[9]。另外,美國食品藥品監督管理局已批準用于治療慢性乙型肝炎的有效藥物,如干擾素-α和口服抗病毒藥物,不僅抑制了大多數CHB患者的HBV復制,同時也減緩肝纖維化、肝硬化的進展,降低了肝癌的發病率[10]。

就研究機構和作者而言,上海中醫藥大學曙光醫院為國家中醫藥管理局中醫肝病重點專科協作組組長單位,在慢性肝病的防治領域作用突出[11]。一方面,其率先提出了“補腎為主、清化為輔”的中醫治療策略,同時系統地整理和確定了CHB的中醫證型,并針對不同的感染狀態,形成了獨具特色的中西醫診療方案[12]。另一方面,其科研水平處于全國領先水平,自“六五”至“十二五”期間一直承擔著國家科技攻關項目。而陳建杰教授為上海中醫藥大學曙光醫院肝病科領軍人物,在中西醫防治CHB方面經驗豐富,造詣極高,曾對CHB的中醫病機認識為“濕熱毒邪”[13],并針對CHB治療提出“顧護中州,扶正為主”“重視毒邪,清化為輔”等方法[14]。但綜合研究機構與研究人員合作關系來看,目前,中醫藥防治CHB更多以本地域及本團隊研究為主,并未開展大規模和強聯系的合作和更深層次的研究。

關鍵詞共現及關鍵詞聚類結果提示,中醫藥防治CHB更多以臨床研究為主,尤其是在病因病機、中醫證型、中醫體質方面。如葉永安教授通過開展多中心CHB證候病機研究,對納入的全國1 003例CHB(ALT≥2×ULN)患者進行統計分析發現,單一證候“肝膽濕熱”“肝郁脾虛”及復合證候 “肝膽濕熱,肝郁脾虛”證為CHB(ALT≥2×ULN)核心病機[15]。針對這一核心病機,李艷等[16]通過觀察慢性乙型肝炎肝郁脾虛證患者中醫證候及實驗室指標結果證實,乏力、右脅不適、脈弦等是肝郁脾虛證CHB患者的典型癥狀,在肝郁脾虛的CHB患者中,常易出現肝損害以及HBV DNA高水平復制。此外,也有研究發現將CHB肝郁脾虛證潛在的可靠療效評價標志物定義為PSMA6蛋白表達的下調具有深遠的臨床意義[17]。而池曉玲等[18]則是對CHB的中醫體質進行探討,總結出從五行人體質辨治CHB的診治規律,大大提高了臨床效果。高月求教授以中醫治法為切入點進行研究,發現補腎健脾法能夠調控免疫系統,改善免疫功能,從而實現有效防治CHB的臨床目標[19]。

關鍵詞突現分析發現,2018～2022年引用爆發的關鍵詞為“恩替卡韋”(強度為11.59)“肝硬化”(強度10.18)。現有研究表明,與干擾素相比,恩替卡韋等核苷酸類化合物不僅實現了更高的HBV DNA抑制率,同時其安全性及耐藥性也得到了臨床的廣泛認可,并且成為目前治療慢性HBV感染的首選一線藥[20,21]。中醫藥防治CHB的研究主要是進行中藥聯合恩替卡韋的臨床療效觀察為主。如路秀萍等[22]研究發現,觀察組柴胡解毒湯聯合恩替卡韋相比于對照組單用恩替卡韋治療CHB,能夠明顯改善肝功能、提升HBV DNA轉陰率并且大大提高了臨床療效。黃武明等[23]對280例CHB患者按照隨機數字表法分為對照組和觀察組,對照組用恩替卡韋治療,觀察組采用小柴胡湯聯合恩替卡韋治療,研究結果證實,觀察組在緩解臨床癥狀、糾正和改善肝功能以及減緩并發癥等方面明顯高于對照組。肝硬化為CHB常見并發癥,臨床多表現為肝臟細胞彌漫性壞死、肝臟纖維化及肝功能受損[24]。目前尚無有效根治藥物,現有研究發現中藥安絡化纖丸聯合恩替卡韋能夠通過發揮抗炎、抗肝纖維化以及改善肝功能等作用機制,提高肝硬化臨床治療效果[25]。此外,李君[26]通過分析真實世界肝硬化患者的臨床表型特征、疾病基因、通路機制,不僅總結出黃疸、胃腸道癥狀等肝硬化顯著臨床表現,同時揭示出潛在的分子作用機制,這對進一步深入研究肝硬化高危人群的預防、治療及預后提供了精準醫療的范例。

4 結語與展望

本研究應用文獻計量學方法統計梳理了2012～2022年有關中醫藥防治CHB的文獻,并對其研究趨勢與研究熱點進行可視化處理、分析和詳細的說明,能夠發現,目前中醫藥防治CHB以中醫病因病機、中醫證候以及臨床療效等研究為主,其中CHB肝郁脾虛證以及中醫藥聯合恩替卡韋治療的研究是當前該領域的熱點。另外,最近的一項隨機臨床試驗研究發現,納米顆粒治療性疫苗提高了CHB患者的有效性和安全性[27],三期試驗正在進行中,這為臨床治愈CHB提供了新的希望[28],并且加強用于CHB治療的病毒特異性免疫療法也在臨床試驗中不斷求證與應用[29],這一方面反映出中醫藥防治CHB研究的滯后性,另一方面也為中醫藥防治CHB的未來研究提供了方向和指引。另外當前研究機構與研究人員合作薄弱,希望今后的研究能夠增加區域間交流與聯系,切實提高中醫藥防治CHB的能力與水平。