甲潑尼龍治療HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭的療效及安全性的Meta分析*

尹 恒 楊蕊西 寇國(guó)先 阮 軍△

電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬綿陽(yáng)醫(yī)院綿陽(yáng)市中心醫(yī)院 1.腎病科 2.感染科(四川 綿陽(yáng), 621000)

慢加急性肝衰竭(ACLF)是指由各種誘因?qū)е碌脑诼愿尾』A(chǔ)上發(fā)生的綜合征,臨床主要表現(xiàn)為急性黃疸加深和凝血功能障礙,同時(shí)可能合并腹水、肝性腦病、感染和肝腎綜合征等并發(fā)癥及多器官功能衰竭[1]。ACLF是肝衰竭中最常見(jiàn)的類型,具有發(fā)病率高、病理機(jī)制復(fù)雜、治療難度大及病死率高等特點(diǎn)[2]。在我國(guó),引起ACLF的病因主要是肝炎病毒[3,4],特別是乙型肝炎病毒(HBV)感染。目前,HBV相關(guān)慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)是一種嚴(yán)重疾病狀態(tài),尚缺乏有效的治療方法,而免疫治療正成為當(dāng)前國(guó)內(nèi)外研究者關(guān)注的焦點(diǎn)與熱點(diǎn)[5]。

近年來(lái),糖皮質(zhì)激素作為免疫抑制劑已廣泛應(yīng)用于HBV-ACLF的早期臨床治療,其主要通過(guò)抑制多種炎癥遞質(zhì)的釋放及增強(qiáng)單核細(xì)胞的吞噬能力,進(jìn)而發(fā)揮抗炎和保護(hù)細(xì)胞膜的作用[6]。迄今為止,甲潑尼龍?jiān)贖BV-ACLF的臨床應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議,且臨床研究尚缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此,本研究旨在通過(guò)對(duì)甲潑尼龍治療HBV-ACLF的療效及及安全性進(jìn)行Meta分析,以期為臨床決策提供新證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 納入有關(guān)甲潑尼龍治療HBV-ACLF患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs),排除重復(fù)、數(shù)據(jù)缺失或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn),并進(jìn)行數(shù)據(jù)處理與質(zhì)量評(píng)價(jià)等,語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《肝衰竭診治指南》中有關(guān)HBV-ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7];②血清HBsAg陽(yáng)性大于6個(gè)月的成人;③無(wú)糖皮質(zhì)激素應(yīng)用禁忌證;④性別、種族和國(guó)籍不限。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他肝炎病毒感染;②合并膿毒癥等嚴(yán)重感染;③合并重要臟器的嚴(yán)重病變;④合并肝癌等實(shí)質(zhì)腫瘤患者;⑤妊娠或哺乳期婦女。干預(yù)措施:對(duì)照組采用保肝、退黃、抗病毒等綜合內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療;試驗(yàn)組采用甲潑尼龍聯(lián)合綜合標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療。結(jié)局指標(biāo)包括血清總膽紅素(TBil)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、凝血酶原活動(dòng)度(PTA)、病死率、HBV脫氧核糖核酸(HBV DNA)、有效率和并發(fā)癥發(fā)生率。有效率=(顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。顯效:臨床癥狀和體征顯著緩解,TBil降低>50%,且PTA>60%;好轉(zhuǎn):臨床癥狀和體征有所減輕,TBil降低30%～50%,且PTA為40%～60%;無(wú)效:臨床癥狀和體征未見(jiàn)減輕或加重惡化,TBil與PTA改善不明顯。

1.3 檢索方法 以“甲潑尼龍、糖皮質(zhì)激素、慢加急性肝衰竭、乙型肝炎病毒”為關(guān)鍵詞檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù);以“methylprednisolone、glucocorticoid、acute-on-chronic liver failure、ACLF、hepatitis B virus、HBV”為關(guān)鍵詞檢索PubMed、Cochrane Library、EMbase;檢索截止日期為2022年2月。

1.4 提取資料和評(píng)價(jià)質(zhì)量 依照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)由兩位研究者獨(dú)立篩選研究、提取數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量,并進(jìn)行相互交叉核對(duì)及納入研究。采用Cochrane手冊(cè)推薦的簡(jiǎn)單評(píng)估法對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體評(píng)價(jià)的指標(biāo)為隨機(jī)方法、分配隱藏、實(shí)施盲法、報(bào)告失訪和退出情況、意向性治療(ITT)分析及基線可比性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究情況 共檢索出732篇相關(guān)文獻(xiàn),經(jīng)閱讀摘要及全文后,排除重復(fù)或非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究等文獻(xiàn),最終納入9項(xiàng)研究[8-16],合計(jì)727例患者,見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本情況

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入9項(xiàng)研究均為隨機(jī)化分組[8-16],其中2項(xiàng)研究為隨機(jī)數(shù)字表法分組[11,13],1項(xiàng)研究為隨機(jī)計(jì)算機(jī)法分組[16]。所有研究均未具體描述分配隱藏、盲法及ITT分析,其中1項(xiàng)研究提及有病例退出報(bào)道[10]。納入研究的基線資料均具有可比性,見(jiàn)表2。

表2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 血清TBil 6項(xiàng)研究報(bào)道了治療后血清TBil變化情況[8-12,14],各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2=98%);隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示,試驗(yàn)組的TBil較對(duì)照組顯著降低[MD=-60.61,95%CI(-90.33～-30.89),P<0.05],見(jiàn)圖1。

圖1 血清TBil森林圖

2.3.2 ALT 4項(xiàng)研究報(bào)道了治療后ALT變化情況[8、10,11,14],各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2=100%);隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示,試驗(yàn)組的ALT較對(duì)照組明顯降低[MD=-201.49,95%CI(-424.78～-21.79),P<0.05],見(jiàn)圖2。

2.3.3 PTA 4項(xiàng)研究報(bào)道了治療后PTA變化情況[8-11],各研究間具有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2=79%);隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示,試驗(yàn)組的PTA較對(duì)照明顯升高[MD=13.59,95%CI(8.15～19.04),P<0.05],見(jiàn)圖3。

圖3 PTA森林圖

2.3.4 病死率 5項(xiàng)研究報(bào)道了治療后病死率變化情況[8-10、15,16],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.37.1,I2=7%);固定效應(yīng)模型Meta分析顯示,試驗(yàn)組的病死率較對(duì)照組降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.79,95%CI(0.63～1.00),P=0.05],但是處在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的邊緣,尚待擴(kuò)大樣本量后行進(jìn)一步分析,見(jiàn)圖4。

圖4 病死率森林圖

2.3.5 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率 2項(xiàng)研究報(bào)道了治療后HBV DNA轉(zhuǎn)陰率變化情況[8,9],各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.84,I2=0%)。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示,兩組患者的HBV DNA轉(zhuǎn)陰率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.01,95%CI(0.89～1.14),P>0.05],見(jiàn)圖5。

圖5 HBV DNA轉(zhuǎn)陰率森林圖

2.3.6 有效率 3項(xiàng)研究報(bào)道了治療后有效率情況,各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.91,I2=0%)[9,12,13]。固定效應(yīng)模型Meta分析顯示,試驗(yàn)組的有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.21,95%CI(1.09～1.35),P<0.05],見(jiàn)圖6。

圖6 有效率森林圖

2.3.7 并發(fā)癥發(fā)生率 6項(xiàng)研究報(bào)道了治療后并發(fā)癥發(fā)生情況[8-12,16],各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1,I2=77%)。隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析顯示,試驗(yàn)組和對(duì)照組的并發(fā)癥發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.54,95%CI(0.25～1.18),P>0.05],見(jiàn)圖7。試驗(yàn)組最常見(jiàn)的并發(fā)癥有感染、消化道出血、肝性腦病、肝腎綜合征等。

圖7 并發(fā)癥發(fā)生率森林圖

3 討論

據(jù)估算,我國(guó)目前有慢性HBV感染者約7 000萬(wàn),其中慢性乙型肝炎患者2 000萬(wàn)～3 000萬(wàn)[17]。而每年由HBV感染引發(fā)的肝衰竭、肝硬化及肝細(xì)胞癌的死亡人數(shù)約有65萬(wàn),且呈逐年增加的趨勢(shì)[18]。HBV相關(guān)肝纖維化程度越高,其最終發(fā)展成為ACLF的可能性就越大[19]。ACLF是一個(gè)多因素共同作用的嚴(yán)重肝病癥候群,其通過(guò)免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)和內(nèi)毒素血癥等引起肝臟缺血缺氧[20],從而導(dǎo)致廣泛的肝細(xì)胞壞死。

目前,HBV感染占我國(guó)ACLF病因80%以上,HBV-ACLF病死率62%～72%,而采用核苷(酸)類似物(NAs)藥物控制HBV復(fù)制是內(nèi)科治療的關(guān)鍵手段[21]。隨著NAs藥物的臨床廣泛應(yīng)用,HBV-ACLF患者的病毒載量迅速下降,但肝功能和肝再生的改善卻被推遲,這主要與肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)度的免疫反應(yīng)有關(guān)。迄今為止,HBV-ACLF的發(fā)病機(jī)制尚不明確,但我國(guó)學(xué)者認(rèn)為其發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了免疫損傷、缺血缺氧性損傷和內(nèi)毒素?fù)p傷的“三重打擊”,而“內(nèi)毒素-巨噬細(xì)胞-細(xì)胞因子風(fēng)暴”為最重要的核心機(jī)制。炎癥反應(yīng)和免疫功能紊亂在HBV-ACLF的病程進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用,而應(yīng)用于其治療的具有潛在免疫調(diào)節(jié)作用的手段有限,包括白蛋白、糖皮質(zhì)激素、粒細(xì)胞集落刺激因子及干細(xì)胞移植等[5]。其中以甲潑尼龍為代表的糖皮質(zhì)激素是當(dāng)前臨床應(yīng)用常見(jiàn)的抗炎及免疫抑制劑,其主要通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合,進(jìn)而抑制宿主對(duì)HBV抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)和預(yù)防肝細(xì)胞溶解來(lái)發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)[22]。此外,甲潑尼龍通過(guò)分子結(jié)構(gòu)的羥基化作用,致使其無(wú)需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化,從而極大的減輕肝臟負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)前瞻性多中心臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示甲潑尼龍療法是治療HBV-ACLF的有效且安全的臨床策略,可提高患者6個(gè)月生存率[16]。

本研究顯示,與綜合內(nèi)科標(biāo)準(zhǔn)治療相比,應(yīng)用甲潑尼龍治療HBV-ACLF患者試驗(yàn)組的TBil、PTA、病死率和有效率均優(yōu)于對(duì)照組,且未增加并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但并不能改善ALT和HBV DNA轉(zhuǎn)陰率。這表明甲潑尼龍可以應(yīng)用于HBV-ACLF患者的臨床治療,與楊君等[23]的薈萃分析結(jié)果基本一致,提示甲潑尼龍可以作為HBV-ACLF免疫治療的一種新選擇。然而,本研究仍存在一定局限性。首先,納入研究質(zhì)量參差不齊,這可能導(dǎo)致研究分析偏差的增大;其次,納入研究均未描述盲法及分配隱藏,可能引起選擇性偏倚和測(cè)量偏倚;最后,納入研究治療時(shí)間和給藥劑量不完全一致,且多為小樣本量研究,可能存在一定的發(fā)表偏倚。