超聲造影聯合常規超聲在肝癌微血管侵犯和介入治療術后早期復發預測中的臨床價值

喻 英 曾曉蓉 程曉莉 畢 慧 歐 亮

樂山市中醫醫院功能科 (四川 樂山, 614000)

肝癌是威脅人類生存和健康的第六大高發惡性腫瘤,其中超過90%的原發性肝癌為肝細胞癌[1]。本病起病隱匿,早期缺乏典型臨床表現,多數患者出現明顯的消化道癥狀時已進展至中晚期,失去手術切除的機會。介入治療是中晚期肝癌首選應用的治療方案,臨床應用最為廣泛,創傷小,療效肯定[2],但術后存在著較高的復發風險,成為導致患者死亡的重要原因[3]。研究發現,微血管侵犯(MVI)是惡性腫瘤細胞侵襲性的表現,也是肝癌手術治療后早期復發的影響因素[4]。在介入治療前如能探索出MVI發生的危險因素,對于指導治療和預后評估具有重要意義。目前臨床常用的TNM分期、CNLC分期等腫瘤分期系統對于治療方案的制定有一定的指導意義,但對于腫瘤復發的預測方面存在一定不足[5]。近年來提出的各種預測模型在預測術后復發方面具有較高的臨床價值,但多數需穿刺活檢取得病理學資料[6]。超聲造影(CEUS)是近年來應用于臨床的超聲檢查新技術,通過應用特殊的造影劑使腫瘤血管顯影,可清晰顯示肝癌的腫瘤血管類型和血池形態,在顯示腫瘤微循環方面具有明顯的優勢[7,8]。本研究對168例接受介入治療的肝癌患者術前進行CEUS和常規超聲檢查,分析CEUS聯合常規超聲在肝癌介入術后MVI和早期復發方面的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇樂山市中醫醫院2018年1月至2022年1月收治的實施介入治療的原發性肝癌患者168例,男135例,女33例;年齡34～78歲,平均(57.4±10.6)歲。納入標準:①符合原發性肝癌診斷標準,并經病理學證實[9];②首次診斷為本病,未接受相關治療;③在樂山市中醫醫院接受經導管肝動脈化療栓塞術;④術前1周內接受CEUS檢查;⑤對本研究知情同意,并簽署協議書。排除標準:①復發性肝癌或轉移瘤;②曾接受放療、化療或射頻消融等其他治療;③遠處轉移;④對造影劑過敏;⑤有嚴重內科疾病不能耐受介入治療;⑥合并血液病或其他部位惡性腫瘤。病理檢查時顯微鏡下觀察內皮細胞襯覆的血管腔內見到癌細胞巢團判斷為MVI,根據是否發生MVI將168例患者分為MVI組(57例)和nMVI組(111例)。

1.2 方法 168患者均接受常規超聲和CEUS檢查,儀器應用Philips EPIQ7C型超聲診斷儀,配備頻率為2.0～5.0 MHz的C251型凸陣探頭。超聲檢查在上午進行,檢查前空腹12 h,患者仰臥于診斷床上,重復暴露腹部,常規超聲掃查腹部臟器,包括肝臟、脾臟、膽囊、胰腺等,觀察并記錄肝臟腫瘤的形態、大小、數目、回聲情況、周圍低回聲暈環顯示情況,應用彩色多普勒顯像對病變進行血流信號分級:無血流信號為0級,1或2個點狀或細棒狀血流信號為Ⅰ級;3或4個點狀血管,或1個較長血管(≥病灶半徑)進入病灶為Ⅱ級;≥5個點狀血管或2個較長血管為Ⅲ級。之后將模式轉換為CEUS,將造影劑SonoVue 2.4 ml溶入5 ml 0.9%氯化鈉注射液,抽取2.4 ml以團注法從肘靜脈注入,推注時間為2～3 s。同時啟動計時器,動態記錄腫瘤灌注顯影情況,并適時存儲靜態圖像。根據注射造影劑后時間將增強過程分為動脈期(10～30 s)、門脈期(30～120 s)和延遲期(120～360 s),記錄腫瘤各期增強情況、瘤周增強情況、腫瘤邊緣是否光滑、廓清時相,并記錄腫瘤的始增時間、達峰時間和廓清時間。

1.3 隨訪 治療后囑患者定期來院復診,每3個月進行一次影像學檢查和甲胎蛋白檢測,隨訪期間如上述檢查支持復發,則進行多學科會診討論是否復發。根據術后12個月內是否復發分為早期復發組和無復發組。

1.4 觀察指標 比較MVI組和nMVI組之間、早期復發組和無復發組之間常規超聲和CEUS影像特點,多因素Logistic回歸分析肝癌介入術后發生MVI和早期復發的危險因素,繪制受試者工作特征曲線(ROC),分析常規超聲、CEUS以及CEUS聯合常規超聲對MVI和早期復發的預測價值。

2 結果

2.1 MVI組和nMVI組、早期復發組和無復發組超聲影像特征比較 168例接受介入治療的肝癌患者經病理學證實57例存在MVI(MVI組),111例無MVI(nMVI組),隨訪截至2022年12月31日,早期復發43例(早期復發組),無復發125例(無復發組)。MVI組和nMVI組腫瘤大小、腫瘤包膜完整情況、微血流分級、腫瘤邊緣光滑情況、瘤周強化率、門脈期和延遲期增強情況及廓清時間差異有統計學意義(P<0.05),早期復發組和無復發組上述超聲影像特征差異有統計學意義(P<0.05)。其余指標各組差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。典型病例見圖1,2。

圖1 肝癌合并MVI常規超聲、CEUS聲像圖

圖2 肝癌不合并MVI常規超聲、CEUS聲像圖

表1 MVI組和nMVI組、早期復發組和無復發組超聲影像特征比較 [例(%)]

2.2 MVI和肝癌介入術后早期復發的多因素分析 多因素Logistic回歸分析顯示:腫瘤大小、腫瘤包膜不完整、微血流分級、瘤周強化、延遲期低增強、腫瘤邊緣不光滑是MVI發生的獨立影響因素;而微血流分級、瘤周強化、腫瘤邊緣不光滑是肝癌患者介入治療術后早期復發的獨立危險因素。見表2,3。

表2 各超聲影像特征預測MVI的多因素Logistic分析

表3 肝癌介入術后早期復發的多因素Logistic分析

2.3 常規超聲、CEUS對MVI的診斷效能 ROC曲線顯示常規超聲(腫瘤大小+包膜不完整+微血流分級)診斷MVI的AUC為0.623(95%CI=0.572～0.698),敏感性和特異性分別為68.4%和71.3%(圖3);CEUS(瘤周強化+延遲期低增強+腫瘤邊緣不光滑)診斷MVI的AUC為0.640(95%CI=0.580～0.701),敏感性和特異性分別為69.4%和73.5%(圖4)。常規超聲聯合CEUS診斷MVI的AUC為0.808(95%CI=0.712～0.897),敏感性和特異性分別為73.0%和85.3%(圖5)。常規超聲聯合CEUS預測MVI的AUC高于二者分別單獨應用(P<0.05)。

圖3 常規超聲預測MVI的ROC曲線

圖4 CEUS預測MVI的ROC曲線

圖5 常規超聲聯合CEU預測MVI的ROC曲線

2.4 常規超聲、CEUS對肝癌介入術后早期復發的預測價值ROC曲線顯示常規超聲(微血流分級)預測早期復發的AUC為0.618(95%CI=0.559～0.674),敏感性和特異性分別為65.1%和71.7%(圖6);CEUS(瘤周強化+腫瘤邊緣不光滑)預測早期復發的AUC為0.621(95%CI=0.573～0.706),敏感性和特異性分別為66.84%和74.0%(圖7)。常規超聲聯合CEUS預測早期復發的AUC為0.784(95%CI=0.692～0.845),敏感性和特異性分別為70.9%和76.5%(圖8)。常規超聲聯合CEUS預測早期復發的AUC高于二者分別單獨應用(P<0.05)。

圖6 常規超聲預測肝癌介入術后早期復發的ROC曲線

圖7 CEUS預測肝癌介入術后早期復發的ROC曲線

圖8 常規超聲聯合CEUS預測肝癌介入術后早期復發的ROC曲線

3 討論

MVI是肝癌侵襲性生物學行為的重要指標,發生MVI的患者治療后復發風險高,遠期生存率低,預后較差[10],肝癌介入治療前準確預測MVI對于方案的制定和預后評估具有重要意義。超聲檢查是臨床應用較為廣泛的常規檢查項目,在肝臟病變的診斷中具有較高的臨床價值,尤其CEUS在肝臟腫瘤的鑒別診斷、術后復發的預測方面具有獨特的優勢[11]。

本研究結果發現常規超聲檢查指標腫瘤大小、腫瘤包膜不完整和微血流分級是肝癌患者MVI發生獨立影響因素。腫瘤體積越大,與正常肝組織的接觸范圍也越大,微血管的數量也顯著增加,增大了MVI的發生風險。馬國杰等[12]研究也發現肝細胞癌患者腫瘤直徑>5 cm是發生MVI的獨立預測因素,與本研究結果一致;但也有學者得出不同的研究結論[13],可能與樣本量存在一定差異有關。腫瘤包膜是包繞于腫瘤表面的薄層纖維囊狀結構,其主要作用是阻止腫瘤組織向正常組織侵襲,故肝癌腫塊周圍包膜不完整或無包膜時,肝癌細胞容易向周圍組織擴散,從而形成MVI。有研究發現,肝癌腫瘤血管的分布和數量可在一定程度上影響患者的預后[14]。本研究也發現微血流分級是肝癌患者MVI發生獨立影響因素,也是介入治療后復發的獨立危險因素,彩色多普勒顯示為血流速度較快的血管,通過彩色多普勒發現肝癌組織內的多條血管主要是腫瘤的供血動脈,供血動脈數量較多說明肝癌組織內部壓力較高,腫瘤內部的高壓環境可促使癌細胞脫落,并隨血液循環至周圍血管形成MVI,部分癌細胞還會擴散至肝臟其他位置,成為早期復發的促進因素[15,16]。

CEUS可客觀評價肝臟病變的血流動力學變化,可準確反應肝癌的微血管灌注情況。本研究發現瘤周強化是肝癌發生MVI的獨立影響因素,也是介入術后早期復發的危險因素。肝癌病灶周圍門靜脈分支受到腫瘤浸潤后,瘤栓的阻塞作用減少了門靜脈的灌注,同時肝動脈血液供應明顯增加,病灶周圍呈現肝動脈高灌注,CEUS表現為瘤周高強化,因此,瘤周強化反應了腫瘤較強的侵襲能力,介入治療后復發風險大[17]。肝癌組織的血來源與其分化程度有關,高分化肝癌由肝動脈和部分門脈供血,而低分化肝癌主要由肝動脈供血,故CEUS動脈期增強情況更為顯著,同時由于低分化肝癌多有動靜脈瘺形成,使得造影劑廓清更快,門脈期、延遲期表現為低增強(與肝實質相比),MVI也會在肝癌組織內形成動靜脈短路,使造影劑在門脈期、延遲期廓清速度更快,本研究發現延遲期低增強是MVI的獨立影響因素,與王斐倩等[18]的研究結果一致。本研究還發現腫瘤邊緣不光滑是肝癌發生MVI的獨立影響因素和術后早期復發的危險因素,腫瘤邊緣不光滑的病理基礎是腫瘤突破包膜向周圍肝實質延伸,包括單結節外伸、多結節融合和周圍浸潤,腫瘤邊緣不光滑的出現表明該病灶異質性生長更為旺盛,惡性程度更高,介入治療后復發風險大,另外不管是單結節還是多結節向外侵犯,均會增加腫瘤組織與周圍組織的接觸面積,有利于腫瘤向周圍侵襲,也更容易發生MVI[19]。

本研究發現CEUS和常規超聲對于肝癌MVI和介入治療術后早期復發均有一定的預測價值,但二者聯合應用AUC明顯升高,因此,CEUS聯合常規超聲可彌補各因素的不足,提高對MVI和介入術后早期復發的預測價值。本研究也存在一定局限性,首先,由于條件所限,納入的病例數較少,所得結論尚需擴大樣本量進一步驗證;其次,病灶位置會對內部血流信號產生一定影響,如腫瘤位置接近膈肌頂部,受到心臟搏動影響,內部的血流信號則難以清晰顯示,進而對血流分級判斷產生影響;另外常規超聲和CEUS均可能受到操作者主觀性的影響,從而在一定程度上對研究數據產生影響。進一步的研究中可開展大樣本、多中心研究對試驗結論進行驗證。

綜上所述,CEUS聯合常規超聲對肝癌MVI和介入治療術后早期復發具有較高的臨床價值,在肝癌介入治療前應重視CEUS和常規超聲檢查,以利于實施更合理的治療方案,最大程度改善患者預后。