單味中藥治療自身免疫性肝炎的研究進展

余鈺娟，毛德文，劉茵，周曉云

單味中藥治療自身免疫性肝炎的研究進展

余鈺娟1，毛德文2，劉茵2，周曉云1

1.廣西中醫藥大學研究生院，廣西南寧 530001；2.廣西中醫藥大學第一附屬醫院肝病科一病區，廣西南寧 530023

自身免疫性肝炎是由自身免疫反應介導的肝臟炎癥疾病，激素免疫、抗炎等是其主要的治療手段。西醫治療自身免疫性肝炎的不良反應較大，中醫具有療效顯著、安全系數高等優點而受到學者的廣泛關注。本文對單味中藥治療自身免疫性肝炎的研究進展進行綜述，以期為其新藥研發和臨床組方用藥提供思路。

自身免疫性肝炎；單味中藥；發病機制

自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）屬肝臟自身免疫性炎癥[1]。臨床上以血清氨基轉移酶水平上升、相關抗體陽性、高丙種球蛋白血癥為其主要特征。肝細胞受損可直接影響天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶水平。現階段，AIH治療的常用藥物包括糖皮質激素、硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）。服用上述兩種藥物存在一定的風險，AZA存在肝臟毒性，且部分患者會發生胃腸道不適等不良反應[2]；AZA具有導致早產、致畸風險，不推薦妊娠婦女使用[3]。AZA使用過程中，需密切監測患者的血常規指標，警惕骨髓抑制毒性。糖皮質激素易發生骨質疏松、庫欣綜合征等不良反應。臨床實踐表明，激素聯合免疫抑制劑治療AIH的療效雖突出，但停藥后其復發率較高。西醫在治療AIH時存在諸多不良反應且易復發，對患者的生活質量造成一定的影響。中醫具有療效顯著、安全系數高等優點，而備受學者關注。本文對單味中草藥治療AIH的研究進展進行綜述，為新藥研發和應用提供理論依據。

1 AIH的發病機制

AIH是一種由機體免疫反應介導，以肝臟細胞損傷為病理基礎，自身抗體陽性、高免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）血癥和（或）高丙種球蛋白（γ-球蛋白）血癥、肝臟細胞內出現界面性肝炎為特點的炎癥疾病，其發病機制尚不明確。在自身免疫力和后天條件等諸多因素影響下，AIH患者自體調節T淋巴細胞功能被抑制，肝細胞抗原平衡失調，誘發機體自我免疫攻擊，促使肝臟細胞炎癥壞死[4-5]。

2 AIH的病因病機

在古代醫藥典籍中，AIH無明確病名。按其臨床特性，可劃分為“脅痛” “鼓脹” “黃疸”等類別。諸多醫家采用“濕” “熱” “毒” “瘀” “虛”五字闡釋AIH的病機特點[6-8]。部分醫家從肝脾論治本病，認為肝脾失調為其主要病因病機[9-10]。楊蘇納等[11]研究認為，立足于肝、脾、腎三臟，AIH早期多以肝郁脾虛證、肝膽濕熱證、氣滯血瘀證為主；中期則以肝腎二臟病變為重，以肝腎陰虛最為多見；后期則由于久病而累及脾陽，或脾陽衰弱時則累及腎陽，常發展成脾腎陽虛病。

3 單味中藥在治療AIH中的作用

3.1 健脾補益類

白術具有健脾燥濕利水、止汗安胎之功用。研究發現，白術內酯Ⅰ通過調控JAK激酶（Janus kinase，JAK）/信號轉導及轉錄激活因子（signal transduction and activator of transcription，STAT）信號通路，抑制肝組織中JAK2和STAT3信使RNA（messenger RNA，mRNA）的表達，抑制JAK2、STAT3、磷酸化- STAT3/STAT3、磷酸化-JAK2/JAK2蛋白的表達，從而減輕免疫損傷肝細胞氧化和炎癥損傷[12]。JAK/STAT信號通路與炎癥、腫瘤等疾病相關，抑制JAK/STAT信號通路可減少相關炎癥因子的表達，從而保護肝組織、改善肝功能。研究表明，白術中的多糖成分可刺激T淋巴細胞的活化，加強輔助性T細胞（helper T cell，Th細胞）中Th1和Th2型免疫反應，促進白細胞介素（interleukin，IL）-2、IL-6、IL-10和腫瘤壞死因子-α等細胞因子的分泌；Th1、Th2是參與AIH免疫過程的經典Th細胞亞群，推測其是白術多糖調節免疫的機制之一[13-15]。

刺五加具有益氣安神、補腎健脾之功用。刺五加具有多糖、苷等多種活性成份，其中刺五加多糖（acanthopanax senticosus polysaccharide，ASPS）是其主要活性成分之一。研究表明，ASPS可提高單核吞噬細胞機能，提高正常小鼠溶血素的半數溶血值，增強體液免疫[16]；ASPS還能抑制黏附作用因子、趨化作用因子水平，達到抗炎和調節自身免疫力的目的[17]。ASPS的主要受體是Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）4，其可促進巨噬細胞吞噬作用，調節免疫功效[18]。TLR4可將信息傳導至細胞中，激活核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）等，從而促進炎癥因子的釋放[19]。高鵬等[20]研究發現，ASPS還可減少免疫抑制小鼠肝細胞損傷，降低Th22細胞占比。多項研究顯示，AIH患者的Th22細胞數和血清IL-22水平與疾病進展和嚴重程度有關[21-22]。綜上，ASPS控炎保肝作用機制與調控TLR4等信號通道、調整Th22細胞水平相關。

人參具有健脾益氣、生津之功用。藥物研究表明，人參皂甙（ginsenoside，GS）具有抗炎、抗氧化應激反應、激活類固醇受體、發揮谷胱甘肽還原酶樣活力、調節機體免疫功能等作用[23]。時扣榮等[24]研究發現，GS和地塞米松對免疫相關肝損傷均具有保護作用。王國恩等[25]用參皂苷Rb1干預拘束應激合并脂多糖所引起的免疫性肝臟損害小鼠，推測人參皂苷Rb1可能通過調控沉默信息調節因子3介導的人類叉頭框3的表達，改善受損細胞的氧化應激反應。人參皂苷AD-2還可抑制Ⅰ型膠原、基質金屬蛋白酶抑制劑-1及基質金屬蛋白酶-13的表達，減少細胞外基質沉積，減少炎癥所引起的肝纖維化[26]。

3.2 疏肝理氣類

柴胡具有解表退熱、升舉之陽之功用。柴胡皂苷（saikosaponin，SS）包括諸多亞型，其中SS d的活性最強[27]。陳浩等[28]研究認為，AIH與肝臟細胞內γ、IL-4、IL-5、IL-13和IL-17 mRNA的表達水平相關。Th17細胞增殖是AIH的主要發病因素，IL-17能通過肝細胞中MAPK信號通路誘導IL-6表達，進一步刺激Th17細胞，形成正反饋回路，加重炎癥反應[29]。Leung等[30]研究發現，柴胡SS d可調控免疫損傷小鼠T淋巴細胞的轉化傳遞作用，影響T細胞CD69和CD71表面抗體表達，抑制T細胞有絲分裂，達到免疫調節、抗炎的效果。郝健亨等[31]研究表明，SS d可調控T細胞受體傳遞途徑，調節Th17細胞分化信號途徑中IL-10、IL-17等基因的表達水平，減少炎癥反應。

3.3 清熱類

青蒿具有清虛火、除骨蒸之功用。青蒿素及其衍生物具有雙向調節免疫之功效[32]。青蒿琥酯可糾正Con A誘導肝損傷中Th1/Th2的失衡狀態，下調炎癥因子水平，調控NF-κB信號通道中磷酸化p65和ⅠκBα相關蛋白的表達，減少ⅠκBα降解，保護肝細胞[33]。另有研究發現，青蒿琥酯還可調控正常動物脾臟和淋巴結中na?ve CD4+T細胞活化和T細胞生長因子IL-2的形成[34]。

夏枯草具有清肝瀉火、明目、散結消炎之功用。夏枯草可在不同程度減少AIH動物天門冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶含量，改善肝組織損害，減少促炎因子γ干擾素、IL-17A形成，提高抑炎活性因子轉化生長因子-β的表達，調控細胞凋亡蛋白BAX、Caspase-3的表達，減少肝細胞損害，其作用呈劑量依賴性[35]。

3.4 活血通經類

姜黃具有破血行氣，通經止痛之功用。其根莖可提取出天然多酚類成分姜黃素。機體固有巨噬細胞可分成經典活性巨噬細胞M1和替代活化巨噬細胞M2兩種表型，二者均具有顯著可塑性，巨噬細胞向M2極化，反之M1數量減少，M1/M2比例改變可增加抗炎細胞因子IL-10等的分泌，減輕細胞病理損傷[36]。劉妙華等[37]研究發現，姜黃素能提高免疫肝損傷小鼠中巨噬細胞M2含量，降低巨噬細胞M1水平，調整M1/M2比例，減緩炎癥反應。葛巍等[38]在研究姜黃素治療AIH潛在分子機制中發現，姜黃素應用位點多在細胞增殖、分化過程中，姜黃素可抑制微RNA-34a-5p、微RNA-34c-5p的表達水平，調控下游基因mRNA的表達，減少肝細胞損害，增強機體免疫應答，進而抑制AIH。

丹參具有祛瘀消腫、行血通經之功用。丹參酮ⅡA（tanshinoneⅡA，TanⅡA）是丹參主要提取物之一。研究發現，TanⅡA可刺激由Con A誘導的免疫性肝損傷小鼠組織中磷脂酰肌醇3激酶和蛋白激酶B的表達，抑制促炎因子NF-κB的表達，提示TanⅡA可能通過調控磷脂酰肌醇3激酶-AKT信號通路改善AIH引起的肝臟炎癥損害[39]。

4 小結與展望

細胞炎癥反應和免疫紊亂貫穿AIH發病全過程。多項基礎研究證實，部分植物中所含多糖、苷、黃酮等成分可通過不同機制作用于實驗動物的免疫組織和器官，調控免疫細胞和免疫分子，發揮雙向調控機體免疫的作用，為臨床治療免疫相關疾病提供新藥研發思路[40]。未來可著重結合AIH的發病機制和中藥機制開展多方位研究，發掘新型藥物，促使療效最大化，進而更好地指導臨床治療。

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（2022–12–14）

（2023–10–02）

R285.5

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.30.031

毛德文，電子信箱：mdwboshi2005@163.com