試析深度腦刺激技術對患者、醫生、科研人員的倫理挑戰

顏裴松,周裕瑤*,吳勁松*

(1 復旦大學附屬華山醫院神經外科,上海 200040;2 復旦大學神經外科研究所腦功能實驗室,上海 201100)

現代意義上的深度腦刺激(deep brain stimulation, DBS)最早使用于1987年。 最初經美國食品藥品監督管理局(FDA)批準使用DBS治療神經病學障礙,如腦損傷、腦血管疾病、腫瘤病灶誘發的癲癇等。不久后,FDA又先后批準使用這種技術治療帕金森綜合征(2002年)、肌張力障礙(2003年)和強迫癥(2009年)。

從本質上看,DBS是一種將電極植入顱內,對特定腦區實施局部高頻電刺激的侵入性治療手段。中樞神經系統疾病大多表現為神經環路的“過反應”和“弱反應”,這些活動異常可發生在大腦的運動調節區域,誘發運動相關障礙(如帕金森病患者的運動發起困難);也可發生在情緒中樞或更高級的背側注意網絡和腹側執行網絡,誘發抑郁癥、強迫癥、雙極情緒障礙等機制尚不明確的疾病。因此,使用DBS調節復雜神經異常的療法被提上議程[1]。

截至目前,臨床上將DBS作為備選治療方案,進行臨床試驗的疾病領域可分為兩種:一是軀體疾病,即神經系統相關的運動—生理紊亂;二是精神障礙,即腦功能紊亂導致認知、情感、行為出現不同程度紊亂,如重度抑郁癥、強迫癥等[2]。

電刺激對許多神經環路的作用機制研究尚不充分,療法靶點又是作為“靈魂樞紐”的中樞神經系統,因此盡管在療效與適用范圍上均取得大幅進展,DBS仍面臨諸多方面的倫理挑戰。

筆者認為難以調和的倫理爭議主要分為兩類:一類為新興技術與傳統醫學倫理問題的張力,包括:①DBS潛在副作用未經充分研究,并且由于尚可能存在患者獲益更大的其他治療手段,存在該技術存在有違有利原則的可能;②電刺激參數依賴大量的臨床試驗摸索,治療方案通常為醫師主導,難以賦予患者以治療的決定權以及足夠的隱私保護,踐行對患者的尊重原則;③目標人群包括重度神經疾病患者,患者本身存在的一貫認知障礙可能干擾患者行使自主性的能力。另一類則為腦功能干預所帶來的獨特倫理困境,包括:①在精神疾病領域,定義腦功能的正常與異常是否會導致污名化與偏見;②是否可以將該治療性技術用于增強腦功能的目的;③大腦是靈魂的棲所,在使用激進手段介入大腦活動的同時,如何保護人格的完整性?

本文將從患者、醫生、科研人員視角分別論述以上問題。

1 對于患者:DBS治療中的自主原則隱憂

1.1 DBS對患者個體本真性的影響深度

在臨床層面,神經外科與康復科醫生所關注的主要為運動能力評分、生活質量評分等針對性反映癥狀緩解的定量標準。然而安置在顱內的起搏器,除干預病理性的腦活動以外,是否也會干預患者的“真我”?

DBS對患者心理認知的影響引發了諸多爭議——大腦的默認網絡通過大腦腹側前額葉皮層等中樞構建起自我認知框架,包括回憶之前的經歷,對未來進行模擬,模擬他人情感以理解他人、故事或概念,構建個人心理結構,指導個人的長期行為和思想等功能。目前認為自我意識的構建依賴于高級的認知記憶與體感信息整合[3],因此即便是僅僅局部刺激運動通路的DBS治療,也存在部分病例報告報道了患者在生活上遭遇評分無法反映的異常,如自我疏離感、行為偏差、情緒極端化和生活目標喪失等[4-5]。

在倫理學層面,有學者擔憂DBS破壞了患者人格身份,價值觀念甚至意識本質的完整[3]。何為真實的自我?并沒有統一的理論框架解釋該問題,但可以將本真的自我理解為一種“敘事的一致性”:所謂的自我身份是一個故事,將該故事敘述給他人,便是自我的外在投射;敘述給自己便是自我感知。該敘事的構建依托于生活事件、社會環境和人際交互,但起決定因素的“作者”應當是自洽且一致的,即作為核心的“自我意識”[6]。

基于以上定義,反對DBS倫理性的學者提出兩點質疑:①腦刺激電極是一個外源裝置,電流刺激的作用在短期上為一過性改變,多數情況下是可逆的,難以成為自我意識的一部分;②根據抑郁癥病例報告,患者在接受電刺激前后經常體驗到情緒和行為的驟變 (1名有26年難治性重度抑郁癥病史的患者,在DBS裝置故障后描述:“前一刻我還狀態良好,下一刻我就再次陷入術前的抑郁狀態了……還好只是裝置出了問題,而不是我的問題”[7]),也有時在無意識中給身邊人造成這種印象,這是否意味著自我意識一致性的破壞?

1.2 個性變化是否影響患者自主性

在神經癥狀的治療中,本真性并非空洞的哲學概念,而是密切影響著患者行使自主權利的能力。例如,當一名帕金森病患者經治療后變得消極易怒,或是一名厭食患者對突如其來的進食欲望不知所措,這些患者的自主性是否受到治療干擾,臨床醫生是否還應優先聽從他們的治療意愿?

這些問題涉及對自主原則的重新審視,即分析“自主”的治療意愿和目標到底由什么決定,以及DBS造成的神經功能改變是否會威脅自主決定的能力。這樣的擔憂甚至延伸至臨床范疇之外——植入腦刺激裝置的患者在作出反常暴力行為時,是否應承擔相應的刑事和道德責任?若將該人群在責任上特殊化,應該把他們歸入精神障礙患者還是精神類藥物使用者的范疇[8]?這些問題與精神病患者犯罪,以及藥物治療導致的暴力行為是否同屬于倫理問題,仍有很大討論空間。

從臨床治療層面,筆者反主流的倫理擔憂,認為性格突變和短期的自我陌生感均不足以威脅患者的自主能力。自主人格與醫學所尊重的患者自主性并不能完全等同——前者屬于倫理哲學思辨的范疇,是觀念、精神與思想的絕對自由,而后者則緊緊圍繞治療本身。因此,所有對患者自主權的討論應當以治療獲益為根據,以患者的理性決定為最終目的。例如對抑郁癥等精神類適應證,個性層面的改變恰恰是治療目的。盡管患者本人無法用內生的理由解釋,并很可能需長期依賴電刺激裝置維持這些改變,但這并不改變他對治療決策的主導地位。而反之,若無法接受DBS,對也會造成自主性的威脅——例如對運動障礙患者,長期的運動不自主會伴隨著具身化感知的減弱,以及對自己生活掌握能力的喪失。

Baylis等[4]認為,個體身份不僅包括人格,也包括了過去經歷,與他人的關系等不易改變的因素,也就是上文所述的“敘事一致性”。對患者作出的治療相關決策而言,“敘事流”完全可以保持一致:選擇接受DBS是因為常規治療的無效性或危險性,也是出于擺脫難治性神經疾病的意愿。在治療過程中,醫師、家屬等也圍繞患者構建起穩定的、以治療為核心的敘事。

自主性與本真性相關的前沿倫理爭論仍在繼續,但《紐倫堡法典》從頒布至今,“尊重”原則始終是“自主、自愿”的前提,也是知情同意的“靈魂”。因此可以確定的是:臨床醫生在臨床指標之外,應將治療評估重點放在質性數據的收集上,如患者對生活質量獲益的自我評述,治療意圖和看法的持續跟蹤,通過對患者更為全面的關注,做到對自主原則的真正保障。

1.3 特殊人群知情同意過程的實施

為保障患者在決定參與DBS時的自主權,不僅需要在知情同意書中充分明確風險-受益評估,更需要重點關注:①目標患者是否具備知情同意的決策能力;②患者的治療意愿是否會受到療法本身的干擾,如何持續跟蹤并評估治療的合理性。

對真正可能存在決策障礙的患者人群(通常患精神分裂癥、阿爾茨海默病等),應采取措施以確保知情同意的倫理性與合法性。已有研究[7]表明,使用視聽結合的多媒體工具輔助醫師的知情同意傳達,更有利于存在精神障礙的受試者理解研究信息,從而具備更好的決斷能力。對于病情反復,在納入治療研究前后決策能力可能存在波動的患者,出于對患者的保護,在知情同意過程實施時即確定一名關系親密的代理決策者,以便于在研究期間密切監護患者心理和生理狀態,并在必要時決定是否讓參與者退出治療[9]。然而未接受過心理學及醫學培訓的父母、伴侶等親屬是否有資質作出輔助治療的決斷,能否在醫患對話中真正反映患者意愿?換言之,代理人應基于什么原則指定,是否應該指定,其權力與責任的范疇是什么,都還有待討論。

從避免家長式醫療模式的原則上,筆者認為DBS治療方案的知情同意權仍應完全由患者自己把握,訴諸代理決策需經過慎重的倫理考量。然而如前文所述,DBS的臨床結果包含難以預測的副作用,以及患者人格變化等可能影響患者治療意愿的因素。因此不同于一般臨床治療,DBS相關知情同意應階段性實施:即臨床醫師應在對患者的定期隨訪中,關注患者綜合的生活狀況改變,并隨時確認患者對治療的看法與治療意愿。甚至可以在治療的每一階段均進行醫患談話,使用MacCAT-CR等決策能力量表[10],從患者對治療的理解度、接受度、邏輯能力和決策能力等角度綜合評估其是否適合接受DBS。

2 對醫生:臨床實踐中的倫理責任

2.1 基于保護原則的患者挑選規范

《日內瓦宣言》強調對患者的利益保護。因此,在推薦使用DBS治療前應經過謹慎的風險-受益評估,僅受益大于風險且風險在患者可接受范圍內才符合倫理。由于DBS治療的實驗性質至今較強,故仍堅持以重癥、藥物反應性差為選擇前提,如針對帕金森病患者,需使用左旋多巴胺沖擊試驗確定耐藥性[11]。針對不同的適應證,存在不同的風險-受益評估認識,如帕金森病患者從DBS中獲益的實驗證據更多,而抑郁癥、厭食癥等治療效果尚存爭議,優先選擇替代療法,在此不作贅述。

除嚴格的風險-受益評估外,為真正保護患者,還應考慮以下問題:

①鑒于符合DBS標準的多為對治療不響應患者,以及媒體對DBS療效的正面報道,應注意患者可能存在“孤注一擲”的心理[12]。這種心理可造成掌握“最終治療手段”的醫生與患者的權力不對稱,甚至可以變相歸入《赫爾辛基宣言》所述“患者在壓力下同意”的情境。因此,作為臨床醫生有責任通過有效的信息溝通,協助患者對治療風險-受益形成理性認識;

②由于DBS療程需進行術前與術后的長期跟訪,且需要家屬等配合進行生活質量評估和設備調整,故應考慮患者是否可以得到家屬及社會的充分支持。當然,出于公平原則,對于缺乏陪伴支持的患者也不應排除納入范圍,而應考慮提高醫生跟訪的頻率。

2.2 數據采集中的患者隱私保護

在DBS的治療程序中,臨床醫生往往需要根據患者的基線電生理數據與理想的電活動水平,通過神經生理醫師的評定或算法預測決定最優的電刺激參數,該評估需要在治療過程中反復進行,并依托于大量的循證醫學證據和發表的臨床數據。在DBS數據的采集、共享與分析中,需注意以下倫理原則:

首先,關于神經活動數據是否像基因組數據一樣具有敏感性尚存爭議。部分學者認為不同于基因,神經活動數據的分析門檻較高,難以用來鎖定患者身份,與神經疾病、缺陷的關聯不明確,因此可以開放共享;也有反對者認為電生理活動直接反映了患者的生理過程,不存在類似基因型-表型之間的鴻溝,因此對患者而言更加私密[13]。

其次,應注意患者數據的隱私保護原則。除收集高維的顱內腦電數據外,醫生在科研中同樣需要采集大量影像學與行為學數據,以監測DBS療效。前者是否敏感尚不明確,但后者,尤其是視頻形式的患者行為記錄,難以在公開數據前完全去標識化。此外,DBS的納入標準嚴格,實驗和臨床治療參與人數較少,這些因素都對患者隱私的保護帶來挑戰。

最后,有諸多呼聲認為應建立統一的腦電數據庫,服務于臨床甚至商業目的。值得注意的是,盡管電刺激中的顱內腦電數據樣本量極小,開源數據符合科研公平的價值,但從醫療倫理層面,并不存在要求患者授予數據永久使用權的合理依據。

法律與道德共識均表明,生物樣本數據被用于未來不確定研究中需經過仔細地知情同意倫理審查。《中華人民共和國民法典》規定,個人的健康數據所有權僅在患者本人。美國《通用法則》針對知情同意的規定認為,授權生物樣本在未來研究中的利用,需要獲取患者的預授權, 該“預授權”所針對的研究范疇不可過于寬泛,且可隨時被患者動態撤銷[14]。

上文已經闡述DBS相關臨床數據對患者的敏感性爭議,以及對患者信息去標識化的難度。據此,筆者認為建立這樣的數據庫應慎之又慎,即使建立相關數據庫,也應提高使用數據申請的審批標準,暫緩批準商業化用途,并授予患者登錄平臺并刪除與自己相關數據的權限。

3 對科研人員:DBS科研前沿倫理

3.1 常態腦網絡探索

對于難治性精神疾病,定義何為“常態”是確立治療目標的關鍵,也同樣伴隨了倫理風險。例如在抑郁癥研究中,當前研究僅明確大腦前額葉皮層、扣帶皮層、腦島以及杏仁體在調控情緒上具有聯系。但重度抑郁癥癥狀復雜、難以預測,而且許多精神障礙都沒有特定的典型癥狀,因此已有實驗試圖通過正常個體與患者在決策任務中的腦功能差異解析常態的腦網絡[15]。

然而,所謂“正確決策”從來就不是大腦所擅長的。經典的Stroop測試表明,我們的思維時刻在數個并行的感官-認知通路之間進行著取舍,時常會錯過最優選擇,甚至陷入無法選擇的“宕機”狀態[16]。在解讀行為學實驗結果時,應避免對特定特征的一般化解釋(如抑郁癥患者對情緒識別有普遍困難),該類成果一經發表,容易引起媒體及公眾對患者群體的標簽化,甚至污名化。正是大腦的缺陷與正常功能一并構成了有血有肉的生物個體,精神病患者應擺脫疾病,回歸一名個性獨立的個體,而非回歸均值。

此外在該類研究中,還隱藏著有關DBS治療目的的倫理問題:對表型尚未明確的精神性疾病,DBS設備的管理應遵從誰的意見,才能使患者真正獲益?什么才是真正的“正常”?我們真的想要通過刺激大腦來還原、達到或者強化所謂的正常嗎?

3.2 增強而非治療——用DBS改良大腦?

隨著使用DBS治療焦慮癥,躁郁癥等復雜心理疾病的實驗開展,也有學者提出了關于“增強”而非“治療”相關的科學問題——既然DBS可以讓精神疾病患者放棄“執念”,情緒安定,那怎樣的療效才算最佳?可否在治療的基礎上進一步增強,使個體變得情緒更平靜,更遵從邏輯甚至更具有“道德感”[17]?

本文認為以增強為目的的DBS技術存在嚴重問題。以道德增強為例,更強的道德性并不是“善于做好事”,而是更好地了解良善的內涵,理解如何真正促成善事。知善和行善之間的距離是一個寶貴的自由領域,而不是某種必須填補的斷層,DBS干預會帶來以下兩大新的倫理危機:

首先是對原生腦功能(負向情緒、非理性判斷)的錯誤扼殺。大腦具有諸多基于情緒、規則意識、工作記憶進行行為決策的通路,而DBS介入無疑是對特定通路的揚棄。事實上,我們并不知道什么樣的大腦活動是值得放大的,例如利他的傾向似乎一定符合道德價值,但有時正是利己思維幫助我們高效地進行邏輯判斷,而共情的認知基礎有時也建立在普世的利己本能之上。

其次是思維多樣性的犧牲。Harris等[18]堅持認為,正是因為人有可能犯錯,道德才有了意義與討論空間。有關新技術倫理等道德難題也正是在針鋒相對的爭論中越辯越明,因此惡習與美德并存,多樣思維間的碰撞才是社會道德進步的根本,不應讓心理治療變為矯枉過正的強制性干預。

3.3 使用人工智能調整電刺激參數

如前文所述,DBS所使用的電刺激參數需要反復調整,經神經生理醫師人為擬定的刺激方案被稱作開環電刺激,與之相對的是依靠算法調節的閉環電刺激。閉環腦刺激可基于刺激期間提取的顱內皮層腦電(ECoG)和功能核磁共振(fMRI)等數據,在線調整刺激參數。已有臨床應用表明,使用人工智能(AI)算法實施閉環腦刺激可識別復雜的患者康復模式,發掘更隱蔽的電信號標志,從而達到更優療效[19]。已有近2年文獻使用神經網絡識別康復患者的fMRI圖像模式[20],以及行為學模式[21],以解碼最優的電刺激參數。

用數據驅動人工智能服務于臨床,是各醫學領域的熱門方向,但該技術路線同樣伴隨著倫理問題:根據2021年聯合國教科文組織發布的《人工智能倫理建議書》指出,機器學習可能產生對特定模式的偏見,且不具備被醫療追責的資質。

AI倫理的本質在于其算法是一個“黑箱”,即算法的優劣均由預測準確率決定,卻無法被人為解釋。由此便產生了三類倫理上的張力[22]:

①黑箱算法使臨床醫生難以確保治療方案的無害性。

②當AI產生數據偏見時,患者腦功能的獨特性與自主性將被進一步忽視。在對數據的學習中,AI往往對部分特征產生偏好,例如在患者的行為中將某一特定指征作為衡量康復程度的標志物。由此可能產生前文所述的患者自主性危機,以及定義腦功能常態時對患者的偏見——當康復的目標和DBS手段均由AI而非醫生提出,患者將更難傳達自身的治療體驗與目的。

③當電刺激—癥狀之間的反饋循環完全交由AI調控,治療的責任主體也就悄悄發生了改變。無論從法律還是倫理角度看,我們都無法向算法追問醫療責任,但難以解讀的算法預測也極大減少了醫生的倫理責任,使患者陷入“無人擔保”的尷尬狀況。

4 展望

倫理問題始終是復雜的,具有超越技術的前瞻性。對于上述DBS的倫理問題,筆者認為應彌補臨床、科研問題與倫理問題的鴻溝,在推動技術進步的同時為倫理討論提供更可信的依據與更清晰的未來圖景:

①徹底解決對于DBS影響患者自主性的擔憂。針對不同患者人群,不同的電極刺激腦區開展實證研究,從臨床心理學角度研究DBS治療對情緒、行為、記憶等人格層面的影響,并應尤其關注患者接受該療法的意愿變化,以最大程度保護患者的自主權益。Kubu等[23]開展了為期2年的前瞻性隊列研究,發現帕金森病患者在參與早期DBS療程后,對接受治療的意愿與生活目標的量表評估結果均無顯著變化,是支持該療法倫理性的典型研究。

②預后是所有臨床倫理決策的根據,也是患者最需要的信息。隨著光遺傳學等技術的發展,基礎科研有了更多手段精確勾勒神經環路的功能,可提高對DBS治療獲益和風險的預測能力。

③對于前文所提到的階段性知情同意,以及患者自主決策能力量表,應考慮在臨床推廣。

④ 對于腦功能常態的研究,應對方法學有更多反思——科研人員應避免有導向、有偏見的結果解讀,以免得出偏差甚至錯誤結論,在臨床轉化的過程中給患者帶來傷害。