人獸嵌合體技術的倫理問題及其規范

李晨陽,石旭雯

(天津醫科大學醫學人文學院,天津 300041)

1 人獸嵌合體的技術概述

現代醫學中“嵌合體”是指含有不同基因型的細胞或組織的活體生物,可分為種間嵌合體和種內嵌合體[1]。人獸嵌合體技術就是極具代表性的種間嵌合體研究,即通過利用“基因剪刀”(CRISPR)技術, 去除動物胚胎中形成器官的基因, 而后注入人類誘導多能干細胞(IPSC),形成新的嵌合體胚胎,從而能夠在細胞成熟后得到含有人類器官的人獸嵌合體個體。

追本溯源,人獸嵌合體的發展動力來源于這項技術具有生命科學領域的廣闊前景,例如解決器官移植的供體短缺、為現階段無法解決的病癥提供研究方向和可能性、減少人體實驗的風險和成本等。因此,筆者看來,人獸嵌合體技術的發展是科技進步的時代趨勢,絕不能因噎廢食,而應該探索解決其倫理困境的出路。但是,人獸嵌合體研究由于其技術的跨越性和超前性,無法避免在物種、生態等角度上存在隱患的可能性,由此也引發了諸多倫理問題。

2 人獸嵌合體的倫理問題

2.1 威脅物種安全

人獸嵌合體的構成必然需要兩種不同基因作為“原材料”,因此嵌合體研究不可避免地會出現對兩方供體細胞進行改造,這種改造的直接影響就是破壞物種安全穩定的自然狀態及其利益,甚至還會出現威脅物種安全的問題。具體來說,首先,人獸嵌合體對物種安全的沖擊源于其“反自然性”。自然性一般是指自然環境中自然變化所引起的自然行為,即大自然的一種不受干涉自由演變的狀態及其結果,包括生態系統中生物物種的自然進化等。生態學家認為物種是以功能單位的狀態呈現在自然生態系統中,生態位的不同分布情況代表了物種各自的獨立存在狀態,而人獸嵌合體的相關研究是對這一切安全穩定的自然狀態的沖擊,損害了生物物種的利益,被質疑是一種“不道德”的技術發展。盡管有部分學者對認為從前自然世界不曾有過但現已被人們所接受的新型材料或技術并未被斥責為不倫理,因此不應該用過往的自然觀去衡量新的事物,即自然與否并未就是否符合倫理給出任何有意義的區分,自然與否與道德與否并沒有必然的聯系[2],但人獸嵌合體技術的發展的確打破了自然屬性中的生殖隔離與生態位之間的良性分隔,破壞了原先安全穩定的自然狀態。其次,人獸嵌合體因其技術發展的不確定性,沒人能夠預測其發展的具體后果。長期以來,人獸嵌合體的創造一直是公眾批判的對象[3],嵌合體被指責模糊了兩個物種之間的界限[4]。隨著人獸嵌合體內人類基因比例的增多,人們擔憂人類細胞會在嵌合胚胎內出現神經和生殖系統嵌合[5],造成人-動物嵌合體“人化”。以人類神經膠質祖細胞嵌入小鼠前腦的試驗為例,從實驗數據來看,受試小鼠體內的人類神經膠質祖細胞的競爭性明顯強于對照組小鼠的神經膠質祖細胞,成熟小鼠體內的腦白質也大比例源自人類基因。雖然嵌合體技術發展的初衷是培育人類器官用于生物醫學的發展,但是隨著技術的進一步推進,高比例的人類基因將會在人獸嵌合體身上表達出什么樣的性狀,會不會導致半人半獸的混種怪物的出現?且如果認為繁育其后代用作更深入的科學研究,“嵌合體二代”的基因和性狀表達更加難以控制,這都是人獸嵌合體的發展對物種安全的威脅。

2.2 損害人類尊嚴

人的尊嚴本質上是指人類具有的一種高于其他生命形式的、應受到尊重的、自由而不可侵犯的屬性。這種獨特的屬性以人類同樣特殊的道德主體地位作為支撐。而究其根源,人類因為產生自我意識而能夠進行思維活動,在思辨的過程中逐步產生倫理道德,從而具有道德的主體性地位,這是人之所以為人的基礎,也是尊嚴中人格和人權的表現。羅國杰先生在其著作《倫理學》中將倫理道德明確標注為人之所以區別于動物而為人的特點,認為人類區別于動物擁有作為人的尊嚴的特殊性來自其獨特的道德主體地位;康德[6]則著重強調尊嚴的不可代替性,即“一個有價值的東西能被其他東西所代替,這是等價;與此相反,超越于一切價值之上,沒有等價物可替代,才是尊嚴。”視角轉回人獸嵌合體技術的發展,首先,也是關于人獸嵌合體對人類尊嚴損害爭論的重點——人們所擔心的一些涉及將人神經基因、細胞或組織跨物種表達或嵌合將導致嵌合體動物性狀與機能往靠近人類特性的方向改變的倫理憂慮正在成為現實。近年將人類神經膠質祖細胞嵌入小鼠前腦的試驗中,受試小鼠的認知能力有了顯著提高,甚至表現出一些與精神分裂癥狀相似的異常行為[7],學習行為也有了顯著增強,這表明了嵌合體技術的發展已經開始讓動物外表的嵌合體實驗對象的開始有了產生自我意識和獨立思考能力的趨勢。原本,尊嚴問題只應存在于人與人之間,亦即擁有自由意志的主體之間,而如果人獸嵌合體的思維活動進一步活躍甚至真正產生了自我意識,那么人類尊嚴的獨有性將蕩然無存;而且,對于產生一定類似人類意識的動物,我們是否可以認為它作為動物的性質發生了改變,又該如何看待它們?有學者認為如果嵌合體動物被觸發了人類意識,就不能再被用來研究,而應該被視為人類的一種[8],但“看起來像人類”或者“具有類似人類的部分屬性”并不等同于“擁有人類尊嚴”,而這個爭論反映的問題在于,即使這些出于研究目的被創造的嵌合體生命在是否擁有人類尊嚴上存疑,在研究過程中也不太可能被有尊嚴地對待,或者從設計一開始,就決定以不利于其尊嚴的方式對待他們,這才是人類尊嚴受到損害的最大體現。其次,人類尊嚴應是自由而不可侵犯的,但是人獸嵌合體的“自由意志”從一開始就不自由,一方面,人獸嵌合體技術是人為干涉的產物,根源上是次等的、從屬的、任人擺置的,與決定他的基因組成的、先在的、一個或多個人的自由意志之間從一開始就沒有對等性,他的尊嚴早已先天地被貶損[9];另一方面,作為技術原材料提供者的人的供體細胞在技術研究中不可避免地被任意加工和改造,而他的自由意志則不可能參與到這個科研的過程中,這同樣是對其作為人的尊嚴的損害。

2.3 緣于“公正”的厭惡

人獸嵌合體的倫理探討從根源上來自人對其技術的思考,然而根據社會調查、專家評述等多種信息來源,目前公眾對人獸嵌合體技術的態度多呈現一種厭惡情緒。舉例來說,有些人可能會對人類的大腦被困在動物身體里的可能性感到厭惡。除了避免人和動物混在一起的內在原因之外,很多人擔心這種人獸嵌合體的“道德混亂”會導致一些人對人類有不同的看法,并對他們更差——更像對待非人類動物一樣;還有人可能關心如何提高動物的能力,使它們成為一種“服務型”物種,供人類利用[10]。這一切都涉及人類自身的利益,實際上,人們追求的是一種保護自身利益的公正。一方面,雖然許多動物保護者認為,在人獸嵌合體的研究中應該公平地看待動物,保證其獲得公平的“溫柔對待”,但這反而是很多人對人獸嵌合體厭惡的來源,人類從誕生開始進行了無數年的進化與繁衍,才產生了高等智慧,擁有了倫理道德,出現了尊重的概念。如果給予人和動物同樣的“公平”,實際上是不公正的——在這個比對中,動物處于弱勢地位。如果為了達到“公平”的結果,給予動物足夠的尊重使其獲得等同于人類的“公平”,顯然是對人類權益的一種損貶,恰恰損害了對于人類而言的公正;同時,對于關心如何讓動物為人類所用的人而言,厭惡情緒是因人獸嵌合體技術表現出有“進化”從而“分享”人類區別于動物的“超越性”的可能性,人類生命在獨一無二的統治或者說超然地位受到可能存在的威脅或者動搖之時,一種甚至可歸于下意識的自我保護——人類作為自然界中一個高等地位的統治者,不會那么容易接受別的物種階級擁有可能會擺脫其作為人類附屬的利益被攫取者的渠道。另一方面,許多對于人獸嵌合體持厭惡態度的人群往往是在某方面(如經濟水平或者權力地位)存在客觀上的弱勢,他們擔心自己需要為人獸嵌合體技術的發展付出更多,但反而會因其某方面的弱勢收獲較少或者直接享受不到嵌合體技術發展帶來的益處,這種對投入上的不公平和產出分配上的不公正的懷疑和擔憂,致使他們不愿意看到像嵌合體這類技術的進一步發展,因此可能會產生更加極端的厭惡情緒。

3 發展應用人獸嵌合體技術的倫理規范

面對關于人獸嵌合體的倫理問題,我們應該做的是加強倫理規范的制約和引導作用,并輔以技術的不斷改進,逐步引導大眾樹立對嵌合體技術的“公正”的倫理觀念,確保人獸嵌合體技術高效能、低損害健康發展。

生命倫理學在《紐倫堡法典》(1946)、《赫爾辛基宣言》(1964)、世界醫學組織理事會(Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS)涉及人類受試者的生物醫學研究國際倫理準則等基礎上,就建立了醫學科學共同體應遵守的涉及人的生物醫學活動的較為完備的原則和準則,其中部分內容便可以用于人獸嵌合體技術的規范[11]。2021年國際干細胞研究學會 (International Society for Stem Cell Research,ISSCR) 又發布了更新版《干細胞研究和臨床轉化指南》,為監督給研究人員和公眾帶來獨特的科學及倫理問題的研究提供了實用的建議,其中明確標注應用于嵌合體研究的倫理規范,且ISSCR已于2023年1月17日召開《人類干細胞在研究中的使用標準》計劃會議,以提高干細胞研究的嚴謹性。總結來說,結合倫理學框架來評定謬誤,從而對具體問題進行倫理規范,是人獸嵌合體技術和諧健康發展的必由之路,也是解決人獸嵌合體倫理問題的必要實踐。具體來說,根據2021版《干細胞研究和臨床轉化指南》,包括但不限于(保障)患者/參與福利(的首要地位)、尊重患者和研究對象、社會和分配正義,即安全且有利、尊重、公正原則。

3.1 安全且有利

保障患者/參與者福利的首要地位,關鍵是要保證他們參與研究的安全性和正當得利,即臨床實驗永遠不能通過簡單的概率計算去衡量風險和收益,正式研究應基于相關干細胞研究的安全措施獲得監管且被證明確實安全有效,包括檢查相關的長期患者隨訪和不良事件報告,并傾向于患者的最大利益。具體到人獸嵌合體技術,我們不僅要保證人體供體取樣過程的安全性,也要保證實驗體在嵌合體技術的實踐培育中盡可能控制風險、減少傷害,確保技術的發展在嚴格的監管中,從而盡可能減小對物種自然性的破壞和出現混種怪物的風險;并在此基礎上尊重嵌合體的生命利益,即將嵌合體技術逐步應用于臨床的過程中,保證參與者收益的同時盡可能減少對嵌合體的濫用與傷害。例如類人化嵌合體小鼠模型,在再生醫學尤其是器官移植替代等方面,對人類生命科學領域的探索意義重大,但是作為實驗體的小鼠則不可避免地受到一定傷害,因而在面對這些科學技術需要實驗樣本和細胞供體而產生不可避免的“傷害”之時,強調“兩害相衡擇其輕”,即倡導“3R”原則,將傷害最小化:減少(reduction)實驗體的浪費和濫用,控制動物實驗的體量;優化(refinement)實驗過程和結構,省去一些不必要的實驗步驟,力求減少一定步驟中對實驗體的不必要的使用;尋找其他方式(程序模擬、數據推算)代替(replacement)動物實驗,用低等級的動物代替高等級的動物等,這與有利原則要求我們在實踐中力求利益最大化和傷害最小化的兼顧是一致的。隨著倫理學的發展,人們越來越重視作為科研參與者的動物的福利。近年來,有人提議擴展“3R”,以提供更全面的道德框架。這些建議包括額外強調動物福利,包括滿足動物基本需求的義務,如營養食物、安全住所、適合物種的住所、陪伴以及刺激和鍛煉的機會。其他建議的補充內容集中在限制對動物受試者的傷害,并將潛在的痛苦限制在對人類有益的前景合理的范圍內,并要求解決研究問題。擴展的框架仍在發展中,更明確地討論和分析如何平衡研究對人類的好處和對研究動物的傷害,對其進一步發展將是重要的。安全且有利的實現,在保證人獸嵌合體技術在倫理規范的制約下有序進行的前提下,主要需要相關技術的不斷進步,從而最大程度保障相關研究的安全性、降低可能造成的傷害,實現對參與者福利的保障。

3.2 尊重原則

尊重患者和研究對象是干細胞研究的根本前提,尊重原則關乎自主權,要求尊重人的自主性,做到讓受試者可以在具有足夠決策能力的情況下行使有效的知情同意。因此,無論是在研究還是護理環境中,都必須向患者提供準確的風險說明以及相關干細胞研究的信息。如果受試者本人缺乏此能力,則應獲得合法授權的代表的代理人的同意。舉例來說,保護人類研究對象的聯邦法規要求研究人員在收集用于研究的新鮮生物材料之前必須知情同意,無論是通過收集手術和活組織檢查留下的組織,還是提取專門用于研究的組織。為了獲得知情同意,捐贈者需要被告知將要進行的研究以及獲取標本所涉及的風險。如果在獲得新的生物標本時考慮進行人類神經器官、移植或嵌合體研究,應通知捐贈者。在貫徹知情同意的前提下,相關研究的責任主體還應保證受試者隱私和選擇權利,同時履行幫助、勸導、指引患者作出正當選擇的責任。人本身是目的,履行其道德義務是保有其獨特道德地位的必要條件,因此人需要學會尊重且不能侵犯他人的尊嚴;而對于動物來說,隨著相關技術信息的普及,更多人開始重視對動物尊嚴的保護,且發揮主觀能動性促使相關觀念的轉變——通過宣傳與倫理教育逐步改變大眾對于人獸嵌合體“敬而遠之”的觀念,從而對人類生命科學領域研究的嵌合體生命保持必要的尊重。進一步來說,在人獸嵌合體技術的發展中,相關從業人員應該在尊重原則的指導下實行對生命的敬畏,盡量減少人獸嵌合體的死亡率。尊重的實現,主要需要倫理規范的制約與倡導的作用。

3.3 公正原則

社會和分配正義包括社會正義和分配的公正。首先,隨著人獸嵌合體技術的發展,必然會產出寶貴的新型醫療衛生資源,這就涉及分配公正。由于科研成本等經濟因素,公正并不代表醫療資源的完全同份額全民供應,因此,在衛生資源的分配上做到公正則需要借助相關監管規則和立法的逐步完善,在此角度上的分配公正強調醫學倫理規范制度的不斷改進。其次,社會正義面對的主要問題是結構性不公正帶來的挑戰,例如社會經濟不平等、現存的歧視性做法以及排斥和邊緣化的歷史。優勢人群應努力與弱勢群體分享研究的任何益處,同時承擔同樣的責任。因此,干細胞技術的相關實驗應努力招募更加多樣性的人群,與臨床轉化相關的風險和負擔不應僅由不太可能從這些努力中受益的人群承擔,同時,應鼓勵科學界的合作研究,開發機制,降低臨床應用成本[12]。技術的發展決定了醫療資源的豐富程度,為公正原則的推進提供了物質基礎。再次,倫理規范的作用還應引導公眾樹立“公正”的倫理觀念,要客觀地看待新興技術的發展,不應因對其抱有厭惡的態度就絕對性地抵制其發展,這對技術發展本身也是不公正的。最后,回歸到公正本身,實踐于醫學,公正原則要求醫務人員公平地分配衛生資源,平等對待不同患者,在醫患糾紛、醫護差錯事故中能夠在公正的立場上堅持實事求是的態度。公正的實現,主要需要在倫理規范的促進下,人們倫理道德觀念的進步,需要人們平衡權責,將公正由己推人。

4 小結

總的來說,在生命科學不斷發展的背景下,在人類醫療需求日益增多與醫療資源相對短缺且發展不平衡的矛盾中,人獸嵌合體技術研究發展具有一定的合理性、現實性和必然性。但是,當科學研究事關人類福祉,科學家要在尊重人類生命的前提下,在醫學倫理的規范下,對技術風險作出科學的評估,以審慎的科學態度對待技術的發展。對于人獸嵌合體技術的發展,現如今應該做的就是讓它在倫理規范的嚴謹審查中有序推進。