體外膜肺氧合患者出血高風險的防治策略

田靜?王逸峰?董妍?徐忠平?許紅陽

通信作者簡介：許紅陽，醫學博士、主任醫師、教授，長期從事心臟及肺移植術后的患者管理，熟練應用纖維支氣管鏡、主動脈內球囊反搏（IABP）、體外膜肺氧合（ECMO）等技術對危重癥患者進行搶救治療。現任江蘇省重癥醫學會常務委員、江蘇省病理生理學會危重病醫學專業委員會常務委員、江蘇省醫師協會體外生命支持委員會副主任委員。主持多項科研課題，在國內外專業學術雜志上發表學術論文20余篇，其中SCI論文5篇。

【摘要】體外膜肺氧合（ECMO）是治療呼吸或心力衰竭的一種先進的生命支持方式。在ECMO支持期間，各種因素使得凝血功能受損，導致機體處于促凝和抗凝失衡的狀態，因此增加了出血的發生率，同時對臨床工作的開展也是一個巨大挑戰。該文介紹了ECMO期間患者出血高風險相關的流行病學、病因及抗凝和監測，為臨床提供參考。

【關鍵詞】體外膜肺氧合；出血；出血高風險；抗凝；監測；防治策略

Prevention and treatment strategies for patients with extracorporeal membrane oxygenation at high risk of bleeding Tian Jing， Wang Yifeng， Dong Yan， Xu Zhongping， Xu Hongyang. Department of Critical Care Medicine， the Affiliated Wuxi Peoples Hospital of Nanjing Medical University， Wuxi 214000， China

Corresponding author， Xu Hongyang， E-mail： xhy1912@aliyun.com

【Abstract】Extracorporeal membrane oxygenation （ECMO） is an advanced life support modality for patients with respiratory or cardiac failure. During ECMO， various factors impair coagulation function， resulting in an imbalance between procoagulation and anticoagulation， thus increasing the incidence of bleeding and posing a significant challenge to the development of clinical work. In this article， the epidemiology， causes， anticoagulation and monitoring of high-risk bleeding during ECMO were reviewed， aiming to provide reference for clinical practice.

【Key words】Extracorporeal membrane oxygenation； Bleeding； High-risk-bleeding； Anticoagulation； Monitoring；

Prevention and control strategy

體外膜肺氧合（ECMO）是一種能暫時幫助患者度過可逆性、急性呼吸衰竭或心力衰竭的干預手段，其生理目標是維持細胞組織氧合和清除蓄積的CO2。盡管ECMO可以挽救危重癥患者生命，但在其支持期間出現的并發癥卻對臨床治療和患者預后造成不良影響。研究顯示，ECMO中出血并發癥較為常見，并且與住院病死率和第90日的病死率獨立相關［1］。各種潛在的出血高風險因素可增加出血事件的發生率。本文就ECMO支持期間出血高風險的流行病學、出血的病因、抗凝及監測方案進行論述，為臨床對相關患者的凝血功能維護提供思路。

一、ECMO模式對應的出血風險

國際體外生命支持組織（ELSO）根據治療目的不同，將ECMO模式分為靜脈-靜脈模式（VV-ECMO）和動脈-靜脈模式（VA-ECMO）。VV-ECMO僅充當人工肺，但缺乏血流動力學的支持。VA-ECMO可同時替代部分心肺功能，現已在心搏驟停患者中充分應用，主要分為外周與中心兩種方式，其中外周VA-ECMO因非生理性逆行血流常導致心臟過負荷［2-3］。中心VA-ECMO通常不存在此類問題，但其操作相對困難［4］。考慮VA-ECMO的適應證和操作的復雜程度，理論上會增加出血的風險，但研究表明ECMO患者的出血風險和死亡結局與VV-ECMO、VA-ECMO模式及患者疾病嚴重程度無關［5］。一項薈萃分析比較了VA-ECMO的置管方式對心臟術后休克患者的影響，結果顯示接受中心VA-ECMO患者的病死率及出血發生率高于外周VA-ECMO患者［6］。

這可能與置管位置、選擇胸骨切開或切開右心房和主動脈有關，但也不能排除手術帶來的巨大創傷。臨床醫師應在充分評估患者心肺功能、血流動力學、疾病進展等因素后，選擇最適宜的ECMO模式及置管策略，最大程度降低操作本身帶來的出血，避免不良預后。

二、ECMO支持期間發生的出血

在ECMO支持期間，促凝和抗凝因素共同影響患者體內凝血系統，主要是血液和回路之間的非生物表面接觸激活凝血通路，甚至在全身抗凝的狀態下依舊可以導致促凝因子和抗凝因子的消耗［7］。值得注意的是，ECMO患者的出血風險不僅來自ECMO技術本身，同樣也源于患者自身的病理生理狀態。一項關于外周VA-ECMO患者與出血相關危險因素的回顧性研究中，分析了48 h

內發生出血事件的243例患者資料，結果顯示EMCO早期大出血與病死率獨立相關，其中心臟手術后、血紅蛋白水平< 90 g/L、纖維蛋白原水平< 2 g/L、pH< 7.12、BMI< 25 kg/m2是大出血事件的危險因素，研究者同時建議早期評估和糾正VA-ECMO患者的潛在出血高危因素，以提高療效和降低病死率［8］。一項納入2010至2017年在ELSO登記的VV-ECMO患者的薈萃分析顯示，出血與ECMO支持前患者的急性腎損傷、血管升壓藥的使用及ECMO支持時長明顯相關［9］。

目前，與ECMO相關的出血最常發生在啟動的前5 d，于第2～3日達峰［10］。盡管ELSO對出血已有相應定義，但不同的臨床中心對出血的定義和觀察指標仍存在差異，因此關于出血、大出血事件發生率的記錄也會有一定偏差，但各研究均明確了出血是ECMO支持期間的嚴重并發癥，且是限制臨床治療與影響患者預后的重要因素。排除置管和手術等侵入性操作導致的部位出血，ECMO支持期間的出血部位還常發生于血管通路、肺、胃腸道、口、鼻、胸腔、腹腔和顱內［11］。

Nunez等［9］利用多變量Logistic回歸模型評估出血和血栓與住院病死率之間的關系，結果顯示顱內出血、肺部出血和胃腸道出血與住院病死率密切相關。

除了控制出血的高危因素和關注出血的部位之外，臨床工作中還需鑒別ECMO患者的出血病因，如高血壓或低CO2與顱內出血有關，胃炎或消化性潰瘍可能引起消化道出血，血液學病因包括但不限于抗凝過度、凝血因子（包括因子XⅢ）缺乏、血小板減少、獲得性血管性血友病綜合征（AVWS）、血小板功能障礙、高纖溶狀態、肝素樣物質［11］。因此，臨床應對ECMO出血高風險患者進行全面、系統評估，并根據評估結果及時調整治療方案。

三、ECMO誘發出血的病因

1. 肝素過量

肝素抗凝作用的主要目標是抑制Xa因子和Ⅱa因子，進而預防凝血，同時與凝血酶原形成復合物，并通過觸發組織因子途徑抑制劑（TFPI）的釋放，從內皮細胞間接促進抗凝［12］。肝素過量是ECMO出血最常見的原因，但在ECMO置管初期需要給予患者50～100 U/kg的肝素，通常激活全血凝固時間（ACT）為180～220 s［13］。隨著數據及試驗的研究，肝素劑量和抗凝方案的調整得到更多補充。De Paulis等［14］研究表明，大出血的患者在ECMO支持期間更傾向于無抗凝，存在出血高危因素的患者可使用小劑量肝素抗凝。此外，肝素涂層的管路在ECMO患者中的抗凝作用尚不明確，是否需要將肝素涂層管路改為非肝素管路仍存在爭議［15］。

2. ECMO相關的消耗性凝血病

ECMO相關的消耗性凝血病是一種受多因素影響和病情快速發展的綜合征，它以凝血參數和血小板數量變化為特征，隨抗凝藥物劑量的增減而變化［16］。當使用晶體溶液啟動ECMO回路時，稀釋性凝血病和快速消耗性凝血病相應出現，凝血酶原的持續激活、纖維蛋白原的消耗導致低纖維蛋白原血癥。因此，當患者發生出血事件時，可提高纖維蛋白原目標，將纖維蛋白原水平維持在> 2.0 g/L或> 2.5 g/L的范圍［11］。

3. AVWS

AVWS是ECMO的常見并發癥，可加重出血，一般在ECMO啟動后24 h內發生，出血部位大多在包括胃腸道的黏膜表面。由于ECMO的高剪切力導致血小板糖蛋白ⅠB（GPⅠB）/Ⅸ和Ⅵ減少了血小板表面的高分子量血管性血友病因子（VWF）多聚體，進而增加了出血的傾向［17］。

臨床多將VWF 抗原水平（VWF∶ACT）或VWF活性（VWF∶Ag）<0.7作為AVWS的診斷標準，除了積極證明多聚體濃度降低或缺乏外，還可進行多聚體分析，進一步獲得明確診斷［7］。

Hensch等［18］提出，在未見明顯出血的情況下，無需對AVWS患者進行治療，該類患者的相應癥狀會在撤機后迅速消失；若有大出血發生，可暫時通過冷沉淀輸血或輸注VWF濃縮液進行緊急治療，但最佳劑量和輸注頻率尚未確定。值得注意的是，冷沉淀輸血和VWF濃縮液包含其他的急性期凝血因子，在患者原有的基礎上可能會導致血栓形成［11］。

4. 血小板減少和血小板功能障礙

除了機體的炎癥和肝素誘導使得血小板減少，由于ECMO的高剪切力，吸附到管路表面的血小板增多，循環中的血小板數量也會減少。有研究顯示，使用ECMO后體內血小板數量呈下降趨勢［19］。ECMO導致血小板減少的可能機制是降低糖蛋白（GP）Ibα和血小板糖蛋白GPVI的水平［11］。Mansour等［20］提出，血小板計數中位數在（50～100）×109/L可能導致出血風險的增加。另有研究顯示，通常情況下無出血患者的血小板計數應維持> 80×109/L，大出血患者的血小板計數應> 100×109/L［5］。然而，頻繁地輸注血小板并非根本性的處理手段，ECMO患者仍可能存在嚴重血小板功能障礙的風險［21］。

5. 纖溶亢進

纖溶亢進又稱過度纖維蛋白溶解，可能會導致出血增加［22］。在ECMO過程中，纖溶亢進是由于內皮細胞釋放組織型纖溶酶原激活劑（tPA）增強了纖溶酶活性，包括循環中的血凝塊沉積導致的過度纖維蛋白溶解，其特征是D-二聚體急劇增加和全身性凝血功能障礙［23］。當懷疑患者因纖溶亢進而發生出血時，可給予抗纖溶藥物如氨基己酸或氨甲環酸，一方面能抑制纖維蛋白溶解，另一方面可穩定原發性血栓，這主要依賴于抗纖溶藥物與纖溶酶原上的賴氨酸受體位點結合，從而阻止纖溶酶原激活［22］。研究表明，氨甲環酸比氨基己酸能更有效減少出血［24］。高劑量氨甲環酸可使癲癇發作風險增加，臨床中須避免使用高劑量氨甲環酸，因為沒有足夠的證據表明其能提高療效［14］。

四、出血中的ECMO抗凝策略

針對患者的出血部位和病因可以選擇特異性治療，包括外科手術干預、內鏡探查輔助、輸注血液制品，但在ECMO支持期間的抗凝策略始終存有爭議。目前多數臨床實踐通過改變抗凝藥物的劑量和調整監測的指標來管理ECMO患者的出血情況。

相關指南建議使用全身持續抗凝策略，用于防止ECMO回路中血栓的形成，卻不適用于出血或出血高風險的患者［25］。維持最佳的止血狀態、防止重大出血和血栓形成是處理ECMO患者的關鍵。Kurihara等［26］提出，非標準抗凝策略（無全身抗凝）下ECMO的支持治療同樣可安全、有效地進行，出血的發生率和輸血的需求也不會因此增加，雖然這一做法不同于指南的建議，但也確實證明了非標準抗凝對于出血高風險患者更加有益。在一項關于ECMO支持期間低劑量抗凝與標準劑量抗凝的薈萃分析中，以肝素作為抗凝藥物，低劑量組與標準劑量組在深靜脈血栓、肺栓塞、氧合、泵內血栓以及心內血栓的發生方面均相近，而低劑量組的胃腸道和手術部位出血風險明顯降低［27］。

考慮到肝素誘發的不良反應與患者的個體差異性，直接凝血酶抑制劑（DTI）已成為替代肝素抗凝的選擇之一，常用比伐蘆定、阿加曲班，適用于疑似或確診的肝素誘導血小板減少癥（HIT）或肝素抵抗，或在肝素治療期間發生血栓的患者［28］。其優勢在于直接結合凝血酶促凝、不依賴抗凝血酶，避免HIT。接受DTI抗凝的ECMO患者發生出血時，可暫停或短期持續抗凝，在止血后以較低速度重新輸注DTI，密切監測抗凝指標，常以活化部分凝血活酶時間（APTT）或ACT作為參考［29］。兩者中，首選APTT作為監測指標，在2 h后首次檢測，之后每4 h檢測1次［30］。

研究建議，在ECMO支持期間，比伐蘆定可設為0.025～0.050 mg/（kg·min），阿加曲班可設為0.2～0.5 μg/（kg·min）。此外，DTI與肝素相比，在血栓和出血方面似乎沒有明顯差異，而可達到穩定、有效的抗凝效果［31］。在出血高風險患者中，比伐蘆定應為首選，因為當需要外科手術介入時，腎臟替代治療能快速消除體內比伐蘆定［32］。但基于有限的文獻和小型的數據研究，DTI作為抗凝劑應僅限于疑似或確診的HIT或存在肝素禁忌證的患者，在出血和血栓方面的優勢仍需要更多前瞻性、多中心的研究進一步驗證。

五、出血高風險的抗凝監測

1. APTT

APTT是一種以血漿為基礎的凝塊形成試驗，用于抗凝監測［33］。其使用是基于肝素劑量和APTT之間線性關系的假設。當血漿中肝素水平在0.1～1.0 kU/L時，APTT靈敏度較高，但當肝素水平> 1 kU/L時，APTT可能無效。血栓或活動性出血可能會干擾APTT的檢測，而當凝血因子消耗、抗凝血酶水平、狼瘡抗凝血劑、CRP、Ⅷ因子、纖維蛋白原水平發生改變時，APTT檢測的準確度也隨之改變。此外，APTT試劑的靈敏度以及不同實驗室的監測方式缺乏統一標準且存在較大的差異［30］。普通ECMO患者的APTT目標值維持在40～60 s，但針對出血高風險的患者建議治療目標初始為40～50 s，之后根據出血的發生、嚴重程度、血栓形成情況、疾病進展等進一步調整，可將目標值定在60～80 s［31］。

2. ACT

ACT作為使用全血的護理點測試，在ECMO支持期間，一般建議ACT范圍為180～220 s［33］。越來越多研究證明低劑量抗凝方案的優勢，此范圍或許已不再適用。正如在Seeliger等［34］的研究中，將高劑量肝素抗凝組的目標ACT定在140～180 s，這遠低于傳統的目標范圍，而嚴重出血事件在高劑量肝素抗凝組與低劑量肝素抗凝組中相近。臨床中仍不建議單獨使用ACT監測肝素抗凝，原因在于其結果可受到各種因素的影響，如貧血、血小板減少、血小板功能障礙、凝血因子缺乏、低體溫、血液稀釋，以及先前使用口服抗凝藥物或抗血小板藥物［35］。

3. 抗XA因子活性（抗XA）

抗XA是一種基于血漿的檢測方式，它排除了纖維蛋白原和血小板功能在形成穩定凝塊中的作用，而在肝素抗凝的監測方面不受凝血功能障礙、血小板減少的影響，但受限于高膽紅素血癥、高脂血癥、溶血和抗凝血酶缺乏，這些疾病降低抗XA的真實值，若單純以抗XA作為監測肝素抗凝的目標值，可能會導致抗凝不足形成血栓或抗凝過度增加出血風險［7， 36］。一項關于ECMO抗凝監測的回顧性多中心研究結果顯示，平均抗XA是發生出血的獨立預測因素，臨界值0.46 kU/L可作為出血事件的預測指標［37］。ELSO提出抗XA的范圍在0.3～0.7 kU/L，這僅僅為預防血栓的形成提供了一個肝素劑量的范圍，對出血風險的影響仍不得而知［38］。ECMO救治嚴重ARDS的肺損傷（EOLIA）試驗結果表明，將抗XA調整為0.2～3.0 kU/L可有效減少顱內出血的發生［39］。目前，抗XA的標準范圍還存有爭議，仍需更多前瞻性隨機對照研究進行深入探討。

4. 黏彈性試驗

血栓彈力圖（TEG）和旋轉血栓彈力測定（ROTEM）是全血止血的黏彈性試驗，目前已用于監測ECMO抗凝效果。其是通過使用特定的激活劑（如組織因子、鞣花酸、高嶺土）來評估血液樣本從液體到凝膠狀態過程中的物理凝塊特征，主要通過測量凝塊共振頻率或凝塊剪切模量來實現，最終以實時圖形顯示結果，這通常用于出血管理評估而不是抗凝監測［40］。活動性出血的患者更推薦使用黏彈性止血試驗來指導凝血因子和血液制品給藥，通常每日監測1次［41］。研究者提出，黏彈性試驗和抗XA是與肝素劑量相關的可靠監測參數，而ACT的可靠性最低［38］。因此，臨床工作中聯合黏彈性試驗和抗XA將有助于確定達到肝素抗凝的目標水平。

六、小 結

ECMO是一種為肺或心臟提供足夠氣體交換或血流灌注的體外生命支持技術，在展望其發展優勢的同時，出血相關的并發癥也不容忽視，為降低支持期間出血的發生率和病死率，在臨床工作中應早期糾正其高危因素，及時調整抗凝策略和聯合多項監測指標，真正地做到出血和止血的最佳平衡。隨著ECMO技術的進步和出血高危因素的深入探討，ECMO的應用將會在心、肺衰竭患者中發揮最大的優勢。

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（收稿日期：2022-12-20）

（本文編輯：林燕薇）