阿美替尼聯合放療治療不可手術的Ⅲ期EGFR突變非小細胞肺癌的臨床療效

董 雷 黑龍江省佳木斯市中心醫院胸外科 154002

非小細胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的80%以上,且約有75%的患者在Ⅲ～Ⅳ期被確診,失去了手術治療的機會[1]。當前對于晚期NSCLC主要以順鉑等藥物化療為主,雖然延長了患者的生存時間,但患者復發率依然較高,死亡依然普遍。放療作為治療NSCLC腦轉移的主要手段,雖然能夠在一定程度上提升患者生存期,但由于其使用劑量限制比較嚴格,可能對認知功能造成短期影響,因此應用具有一定局限性[1]。另外,臨床實踐發現多數NSCLC患者會伴隨表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR)的突變,導致EGFR活性增強的同時,促進NSCLC轉移與發展。阿美替尼作為臨床上常用的EGFR突變NSCLC的一種靶向藥物,為我國自主研發的三代EGFR-TKI藥物,可抑制EGFR突變晚期NSCLC疾病的發展[2]。然而,在常規化療聯合放療基礎上增加阿美替尼是否能夠進一步抑制EGFR突變晚期NSCLC疾病的發展進程尚無確切定論。因此,本文探討阿美替尼聯合放療治療不可手術的Ⅲ期EGFR突變NSCLC的臨床療效,具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2020年1月我院收治的60例Ⅲ期EGFR突變晚期NSCLC患者,應用隨機數字表法分為兩組,每組30例。觀察組中男17例,女13例,平均年齡(65.28±4.63)歲,淋巴結轉移:有17例,無13例,腫瘤分化程度高23例,中低7例,腫瘤大小(3.58±0.24)mm;對照組中男19例,女11例,平均年齡(66.11±5.28)歲,淋巴結轉移:有20例,無10例,腫瘤分化程度高26例,中低4例,腫瘤大小(3.65±0.37)歲。兩組患者一般資料對比無明顯差異(P>0.05)。本研究經我院倫理委員會批準。

1.2 選擇標準 納入標準:所有患者均符合晚期NSCLC診斷標準,且EGFR驅動基因為陽性[3];一線治療或二線治療后進展、不耐受,且臨床分期為Ⅲb期[3];生存期≥3個月;均為腺癌;年齡≥18歲;對本研究所用藥物無過敏現象;患者對本研究知情同意。排除標準:對本研究所用藥物過敏者;合并嚴重心、腎、肝等重要臟器功能異常者;合并糖尿病史或心臟相關疾病者;合并胸腔積液、肺水腫、哮喘等其他呼吸道疾病者。

1.3 方法 所有患者均采取順鉑+培美曲塞(PP方案)進行化療,具體方法為:第1天采取注射用培美曲塞二鈉(南京先聲東元制藥,H20133215,0.1g)靜脈滴注,每次500mg/m2。第2 天給予注射用順鉑(齊魯制藥,H37021358,10mg)靜脈滴注,每次75mg/m2。21d作為1個周期,共化療6個周期,每個周期需間隔7d。對照組:采取PP方案化療+放療,具體方法為:進行CT定位后,應用eclipse三維治療系統,應用6MV-X射線,單次的放療劑量為2Gy左右,1次/d,5次/周,總體劑量為40Gy。觀察組:采取PP方案化療+放療+阿美替尼,具體方法為:放療與對照組相同,另采取甲磺酸阿美替尼片(江蘇豪森藥業集團有限公司,H20200004,55mg/片)口服治療,1次/d,110mg/次,空腹或餐后服用,直到出現疾病進展或不可耐受的毒性。

1.4 觀察指標 (1)應用RECIST標準進行療效評價,患者肺癌實體病灶總和與最小值增加約20%,且半徑的總增加絕對值>5mm或出現新病灶可認定為病情進展(PD);患者肺癌實體病灶總和與最小值不僅達不到病情進展的標準也達不到緩解標準為病情穩定(SD);以臨界半徑的總和為參照,所有目標病灶半徑的總和至少減小30%為緩解(PR);影像學檢查發現患者體內腫瘤全部消失為完全緩解(CR)。疾病控制率(DCR)=SD+CR+PR,客觀緩解率(ORR)=PR+CR[4]。(2)所有患者在治療前與治療3個月后采空腹靜脈血5ml,離心后分離血清,檢測血清中人細胞角蛋白21-1片段(Cyfra21-1)、糖類抗原125(CA125)腫瘤標志物表達水平,檢測方法為電化學發光法。并使用抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)、血管內皮生長因子(VEGF)血管生成因子的表達水平。(3)觀察并記錄兩組患者無進展生存期(PFS),總生存期(OS),其中PFS定義為患者從接受放化療及靶向治療的第1天到疾病進展的總時間,OS定義為患者接受放化療及靶向治療的第1天直到末次隨訪或死亡時間。(4)觀察并記錄兩組患者治療過程中出現的不良反應情況,并依照WHO標準將不良反應分為0～Ⅳ級,級別越高代表不良反應越嚴重。

2 結果

2.1 兩組治療效果對比 觀察組患者ORR和DCR均高于對照組(P<0.05),見表1。

表1 兩組治療效果對比[n(%)]

2.2 兩組血管生成因子與腫瘤標志物水平對比 治療前兩組患者bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平對比無明顯差異(P>0.05);治療后兩組患者上述指標水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05),見表2。

表2 兩組血管生成因子與腫瘤標志物水平對比

2.3 兩組不良反應對比 兩組患者0～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級不良反應情況對比無明顯差異(P>0.05),見表3。

表3 兩組不良反應對比

2.4 兩組生存情況對比 觀察組中位PFS為11.26(2.38～24.13)個月,高于對照組的9.25(2.24～17.22)個月,差異具有統計學意義(χ2=4.536,P=0.041),見圖1a。觀察組中位OS為21.23(4.84～62.73)個月,高于對照組的16.52(5.27～50.27)個月,差異具有統計學意義(χ2=5.262,P=0.022),見圖1b。

a b圖1 兩組患者治療后生存曲線圖

3 討論

隨著臨床醫學發展和對晚期NSCLC治療方案研究深入,更多學者對靶向治療聯合常規化療以及放療等相關模式研究,逐漸成為了當前晚期NSCLC的一線治療方案[1]。對于晚期NSCLC的EGFR基因突變患者來說,EGFR基因突變是NSCLC常見的驅動基因突變模式,其發生率逐漸增高,約占所有NSCLC患者的50%以上[5]。而EGFR被激活之后,機體下游的酪氨酸酶會出現磷酸化反應,促發信號傳導,促使腫瘤新生血管生成。因此,采取酪氨酸激酶對EGFR內部信號通路進行有效阻斷,也成為了當前晚期惡性腫瘤的一項重要治療方式[5]。因此,本研究針對我院NSCLC晚期患者采取阿美替尼聯合放療,希望能夠為臨床提供參考意見。

本文結果顯示,采取阿美替尼聯合放療治療可提升不可手術的Ⅲ期EGFR突變NSCLC的臨床療效。這是因為,放療能夠激活EGFR信號傳導通路,進一步促進細胞增殖,增強DNA修復效果,導致細胞周期蛋白D1活化,導致進入對于放射敏感的G2-M細胞減少,進而導致放療抵抗效果。同時早期聯合放療可以延遲阿美替尼耐藥,與其產生協同治療NSCLC的效果[2]。晚期肺癌發展的一個重要基因為EGFR基因,EGFR突變后會活化細胞通路,促進肺癌細胞增殖與轉移,因此,采用EGFR-TKI可對細胞內相關激酶進行活化,進一步對腫瘤細胞的增殖與轉移產生抑制作用[2]。阿美替尼作為EGFR-TKI藥物的一種,以氨基嘧啶環為核心,可以通過EGFR酪氨酸激酶結構域的ATP結合位點處的不飽和丙烯酰胺鍵與半胱氨酸-797相互作用并不可逆地結合,進一步抑制酪氨酸激酶活化,阻斷信號傳導,抑制腫瘤新生血管生成,進而提升NSCLC的臨床治療效果[6]。本文中,治療后兩組患者bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平均降低,且觀察組低于對照組(P<0.05)。腫瘤的生長與轉移多依賴新生血管形成,而血管形成是比較復雜的一個調控過程,涉及多基因、多途徑和多分子。VEGF和bFGF屬于促血管生成的重要生長因子,當晚期NSCLC患者機體內VEGF和bFGF水平升高,則表明患者機體內部腫瘤細胞具有較強的轉移和增殖能力,容易形成新生血管。血清Cyfra21-1、CA125水平升高會縮短患者的生命期,進而影響惡性腫瘤患者的預后效果。細胞角蛋白作為常見的腫瘤免疫組織化學標記物,多表達于間皮細胞和上皮細胞中。有研究發現[7],癌癥患者血清細胞角蛋白高于健康群體。因此,Cyfra21-1水平越高代表癌癥患者的生命周期越短,預后越差。糖類抗原125也叫做黏蛋白16,是常見的腫瘤標志物的一種。研究發現[7],糖類抗原125能夠在某些癌癥患者特定類型血液中表達水平升高,是判定腫瘤良惡性的重要蛋白。本文中,觀察組bFGF、VEGF、CA125、Cyfra21-1水平低于對照組,證明了阿美替尼聯合放療對于EGFR突變NSCLC具有顯著的治療效果,本文結果顯示,阿美替尼聯合放療治療可增加Ⅲ期EGFR突變NSCLC患者生存期。這可能是因為,阿美替尼能使逆轉ABCB-1過表達腫瘤細胞的多重耐藥,使其對化療重新敏感,意味著使用過阿美替尼的患者再行化療可獲得良好的療效,進一步提升患者生存期。本文中,兩組患者0～Ⅱ級和Ⅲ～Ⅳ級不良反應情況對比無明顯差異(P>0.05),提示在常規放化療基礎上聯合阿美替尼安全性較高。

綜上所述,阿美替尼聯合放療治療不可手術的Ⅲ期EGFR突變NSCLC能夠提升其臨床療效,降低機體腫瘤標志物水平和血管生成因子水平,提升患者生存期,且安全性較高,值得臨床應用推廣。