血紅蛋白/紅細胞分布寬度比值在骨髓增生異常綜合征中的表達及與預后的關系

黃巧玲 羅雪林 盧彥蕙 潘倫朗 馬智勇

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes,MDS)是起源于造血干細胞的腫瘤性病變,藥物治療是MDS主要治療手段,但臨床發現部分患者經治療后預后較差,病死風險高[1]。因而對MDS患者預后進行早期預測對保證藥物治療療效、改善患者生存質量十分必要。相關研究指出,MDS患者機體炎性反應程度對其病情轉歸有影響[2]。血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、紅細胞分布寬度(red cell volume distribution width,RDW)與人體氧化應激和炎性反應有關,被證實可作為腫瘤性病變患者臨床預后的評估指標[3]。Hb和RDW比值(hemoglobin-tored blood cell distribution width ratio,HRR)則是近年來臨床提出的一種腫瘤血液標志物,在預測腫瘤疾病患者預后中具有應用價值[4]。鑒于HRR在評估MDS患者預后方面的臨床研究較少,本研究納入76例MDS患者為研究對象,觀察HRR在MDS中的表達水平,并重點探究其與患者預后的關系。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為一項前瞻性研究,經來賓市人民醫院醫學倫理委員會批準,將2018年1月至2020年12月廣西來賓市人民醫院76例MDS患者納入此研究。患者及其家屬均簽署研究知情同意書。

1.2 納入標準

1.2.1 納入標準:①MDS符合《內科學(第9版)》[5]中的診斷標準,且經體格檢查、血常規檢查、骨髓病理檢查證實;②首次發病,年齡≥18歲;③入院前未接受相關治療;④患者神志清晰,情緒穩定,可配合本次試驗。

1.2.2 排除標準:①合并惡性腫瘤或全身傳染性疾病;②合并心、肝、腎等臟器功能障礙;③合并甲狀腺功能異常;④合并嚴重意識障礙或精神疾病;⑤重度營養不良。

1.2.3 剔除標準:主動退出試驗或因各種原因無法繼續試驗、中途退出者。

1.3 方法

1.3.1 MDS患者HRR檢測方法:于患者入院時采集患者空腹外周肘靜脈血2 ml,使用日本sysmex公司XN-1000血細胞分析儀檢測患者Hb、RDW水平,并計算HRR(Hb/RDW)。

1.3.2 基線資料收集:設計患者基線資料調查表,調查并統計研究所學資料,內容主要包括:年齡、性別(男、女)、體重指數(body mass index,BMI,參考中國成人體重指數的分類建議對患者BMI進行劃分:BMI<18.5 kg/m2為偏瘦,18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2為正常,24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2為超重,BMI≥28.0 kg/m2為肥胖)、合并高血壓(是、否,收縮壓≥140 mmhg,舒張壓≥90 mmhg)、合并2型糖尿病(是、否,空腹血糖≥7.0 mmol/L)、國際預后評分系統(international prognostic scoring system,IPSS)預后分組情況(IPSS預后分組包括低危、中危Ⅰ、中危Ⅱ、高危組,將低危、中危Ⅰ組歸為相對低危組,將中危Ⅱ、高危組歸為相對高危組)、受教育程度(初中及以下、中專/高中及以上)。

1.3.3 治療方法:依據患者IPSS預后分組情況,對相對低危組患者和部分高齡患者主要開展支持治療,主要包括:輸血、免疫抑制、免疫調節以及抗感染治療等,對相對高危組患者開展化療,主要包括HA(高三尖杉酯堿+阿糖胞苷)方案、預激方案治療。

2 結果

2.1 MDS組、對照組HRR比較 76例MDS患者HRR為(0.98±0.23)顯著低于對照組HRR水平(1.21±0.18),差異有統計學意義(P<0.05)。

2.2 MDS患者預后情況 隨訪期間因患者自身原因,76例患者中途退出2例,共完成隨訪工作74例。隨訪24個月內,74例MDS患者生存時間為[13.8(6.80,24.00)]月,病死28例,占37.84%(28/74);存活46例,占62.16%(46/74)。見圖1。

圖1 MDS患者預后情況的Kaplan-Meier法曲線

2.3 2組一般基線資料及Hb、RDW、HRR比較 病死組治療前Hb、HRR均低于存活組,RDW高于存活組,差異有統計學意義(P<0.05)。病死組中IPSS評分相對高危組例數占比大于存活組,差異有統計學意義(P<0.05);組間一般基線資料比較,差異無統計學意義(P>0.05)。見表1、2。

表1 2組一般基線資料比較 例(%)

表2 病死組、存活組患者Hb、RDW、HRR水平比較

2.4 MDS患者預后結局的影響因素的COX回歸分析 將初步比較差異有統計學意義的HRR、IPSS預后分組作為自變量,以MDS患者預后結局作為因變量(1=病死,0=存活)。經Cox回歸分析,結果顯示,IPSS評分相對高危組、HRR水平低與MDS患者不良預后結局有關(P<0.05)。見表3。

表3 MDS患者預后結局的影響因素的COX回歸分析結果

2.5 Hb、RDW、HRR對MDS患者不良預后的預測價值 以MDS患者預后結局作為狀態變量(1=病死,0=存活),納入Hb、RDW、HRR作為檢驗變量,繪制ROC曲線,結果顯示,Hb、RDW、HRR預測MDS患者不良預后的AUC均≥0.7,均有一定的預測價值,其中HRR預測價值最高,且當各指標取得最佳閾值取值時,可獲得最佳預測價值。見表4,圖2。

表4 Hb、RDW、HRR對MDS患者不良預后的預測價值

圖2 Hb、RDW、HRR預測MDS患者預后結局的ROC曲線

3 討論

MDS多發于老年人,既往被稱為白血病前期,臨床表現為難治性血細胞減少、造血功能衰竭、無效造血等,可直接危及患者生命安全[6]。臨床醫學指出MDS患者預后差異大,需格外重視評估患者不良預后風險,制定個體化的治療方案以期改善患者生存質量[7]。

HRR(Hb/RDW)在腫瘤疾病的診斷和預后判斷中發揮重要作用,王暢等[8]研究發現,放療前低HRR組非細胞肺癌患者總生存期、無進展生存期均短于高HRR組,可作為患者預后評估的指標。本研究結果發現,MDS患者HRR顯著低于正常健康人群,表明MDS患者存在HRR水平異常降低的問題。考慮到MDS作為造血干細胞腫瘤性疾病,推測HRR水平與MDS患者預后結局存在一定關系,能為患者臨床診斷及預后判斷提供重要的參考依據。

本研究結果發現,病死組治療前Hb、HRR均低于存活組,RDW高于存活組,初步說明HRR與MDS患者預后結局有關。為證實此研究結果,本研究經Cox回歸分析結果顯示,Hb、RDW、HRR與MDS患者短期預后結局有關。

其可能原因在于,Hb、RDW是反映人體血液系統和炎癥性疾病相關的重要血常規指標,其中Hb是人體紅細胞內攜帶氧氣的最主要分子,其水平大幅降低會導致患者骨髓增生異常腫瘤細胞缺氧,刺激其調節基因表達,促使腫瘤血管生成,加快腫瘤細胞生長[9]。這會提升骨髓增生異常腫瘤細胞對藥治療藥物的抗性,削弱藥物治療效果,從而導致患者病情加重及患者生存期縮短[10]。臨床研究表明,MDS患者骨髓中免疫因子因子水平紊亂所介導的炎性反應會影響患者鐵元素代謝,抑制人體促紅細胞生成素的合成,同時可改變紅細胞循環半衰期和紅細胞膜變形性,繼而縮短紅細胞存活時間,削弱紅細胞成熟度,造成大量的未成熟紅細胞從骨髓進入外周血液循環,造成RDW增大[11,12]。MDS患者RDW水平越高表明患者自身氧化應激和炎性反應越重,病情越重,患者機體易進入惡病質狀態,最終導致患者代謝嚴重異常及全身衰竭,病死風險增加[13]。但要注意的是Hb、RDW都可能遭受腫瘤疾病以外各種疾病的影響,而HRR合并了來自患者Hb和RDW的信息能將潛在的影響降到最低,能夠客觀反映患者疾病進展程度,其水平越低表明患者病情越重,營養狀態越差,更以出現不良預后結局[14,15]。但目前關于HRR在MDS預后評估方面的研究仍較少,未來對患者腫瘤血液標志物的研究或可側重于此方面并開展深入研究。

進一步明確Hb、RDW、HRR在MDS患者預后結局中的預測價值,本研究繪制了ROC曲線圖,結果顯示,Hb、RDW、HRR預測MDS患者不良預后的AUC均≥0.7,均有一定的預測價值,其中HRR預測價值最高,說明HRR在MDS患者臨床預后預測中具有良好的應用價值。因此對于MDS患者臨床可早期檢測患者Hb、RDW并計算HRR來預測患者不良預后風險,來輔助制定針對性治療及干預措施。但本研究結果仍存在一定局限,雖對HRR與MDS患者短期預后的關系進行一定探究,但研究觀察時間較短且未觀察存活患者病情轉歸情況及生存質量,未來可對MDS患者病情情況進行深入研究,進一步探究HRR對MDS患者病情轉歸及生存治療的影響,提高研究價值。

綜上所述,MDS患者存在HRR異常低表達問題,HRR與MDS患者臨床預后有密切關系,HRR水平低可增加患者病死率,早期檢查患者HRR可用于預測MDS患者不良預后發生風險。