預防性抗病毒在肺結核合并慢性乙型肝炎病毒攜帶者中的應用價值

作者簡介：陳維華，男，碩士，副主任醫師。

【摘要】 目的 探討采用恩替卡韋預防性抗病毒結合2HREZ/4HR標準化療方案治療在肺結核（pulmonary tuberculosis，PTB）合并慢性乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）攜帶者中的應用價值。方法 選取湖北省宜昌市夷陵醫院2016年3月—2021年1月收治的80例PTB合并慢性HBV攜帶患者，采取擲硬幣法分為對照組和暴露組，各40例。對照組采用 2HREZ/4HR標準化療方案治療，暴露組在對照組基礎上采用恩替卡韋預防性抗病毒治療，比較

2組患者的治療效果。結果 暴露組治療總有效率為95.00%，高于對照組的72.50%，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療后，暴露組藥物性肝損傷發生率低于對照組，且發生藥物性肝損傷的患者中暴露組天門冬氨酸轉氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸轉氨酶（alanine a minotransferase，ALT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、總膽汁酸（total bile acids，TBA）水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療2個月后，暴露組血清乙肝病毒的脫氧核糖核酸（HBV-deoxyribonucleic acid，HBV-DNA）水平較對照組低，差異有統計學意義（P＜0.05）。暴露組肺結核復治率7.50%低于對照組的25.00%，病死率0%低于對照組的10.00%，不良反應發生率5.00%低于對照組的25.00%，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論 PTB合并慢性HBV攜帶患者采用恩替卡韋預防性抗病毒結合2HREZ/4HR標準化療方案治療，效果確切，可顯著減輕肝損傷，降低肺結核中斷治療的發生率，肺結核復治率較低，有較高的安全性。

【關鍵詞】 恩替卡韋；2HREZ/4HR標準化療方案；肺結核；乙型肝炎病毒

Application value of preventive antiviral therapy in patients with pulmonary tuberculosis complicated with Chronic HBV carriers

Chen Weihua.The Yiling Hospital of Yichang City，Yichang，Hubei 443000

【Abstract】 Objective To explore the application value of entecavir prophylactic antiviral combined with 2HREZ/4HR standard chemotherapy in patients with pulmonary tuberculosis（PTB）complicated with hepatitis B virus（HBV）. Methods From March 2018 to January 2021，80 cases of PTB patients with HBV carriers were selected and divided into control group and observation group by coin tossing method，40 cases in each group.The control group was treated with 2HREZ/4HR regimen，while the exposure group was treated with entecavir prophylactic antiviral therapy. Results The effective rate of the observation group was 95.00%， higher than 72.50% of the control group，the difference was significant（P＜0.05）.After treatment，the drug-induced liver damage in the exposure group was significantly lower than that in the control group （P＜0.05），and the indexes of AST，ALT，TBIL and TBA in the exposure group were significantly lower than those in the control group（P＜0.05）.At the end of 2 months，the level of hepatitis B virus DNA （HBV-DNA） in the exposed group decreased significantly，and the negative conversion rate of HBV-DNA was significantly higher than that in the control group（P＜0.05）.The recurrence rate of the observation group was 7.50%，lower than 25.00% of the control group，the mortality rate was 0%，lower than 10.00% of the control group， the incidence of adverse reactions was 5.00%，lower than 25.00% of the control group，the difference was significant（P＜0.05）. Conclusion Patients with PTB complicated with HBV carriers are treated with enteka prophylactic antiviral combined with 2HREZ/4HR standard chemotherapy，which has definite effect，can significantly reduce liver damage and reduce the proportion of interrupted treatment of tuberculosis.The retreatment rate of tuberculosis is low and has high safety.

【Key Ｗords】Entecavir；2HREZ/4HR；Pulmonary tuberculosi；Hepatitis B virus

中圖分類號：R453.9? ? ? 文獻標識碼：A? ? ? ? 文章編號：1672-1721（2023）31-0014-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.31.005

肺結核病仍然是威脅人類健康的重大傳染病之一，中國是全球22個肺結核病高負擔國家之一，肺結核病已成為廣受關注的重大公共衛生問題和社會問題[1]。乙型肝炎病毒（HBV）在我國亦具有較高的感染率，據估計，目前我國一般人群乙肝表面抗原（HBsAg）流行率為5%～6%，慢性HBV感染者約

7 000萬例。乙型肝炎病毒感染和結核分枝桿菌感染均具有持續、緩慢、易復發、不易清除等特點，合并感染乙型肝炎病毒和結核分枝桿菌后患者病理、生理狀況復雜，藥物選擇有局限性，預后差，易造成患者對抗結核及抗病毒藥物的耐受性下降[2]。抗結核藥物的使用大大降低了肺結核的傳染性及病死率，但可引起諸多不良反應，如肝功能損傷、周圍神經炎、胃腸道反應、皮膚反應等，顯著降低了治療效果[3]，而藥物性肝損傷是最常見也是最嚴重的不良反應[4]。因此，在治療PTB合并慢性HBV攜帶患者的同時，減少肝功能損傷尤為重要[5]。本研究選取40例PTB合并HBV攜帶患者，采用恩替卡韋預防性抗病毒結合2HREZ/4HR標準化療方案治療。結果顯示，預防性抗病毒治療能防止乙型肝炎的再激活，可有效減輕肝損傷，對肝臟具有較好的保護作用，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 以湖北省宜昌市夷陵醫院2016年3月—2021年1月收治的80例初治PTB合并HBV-DNA陽性攜帶者為研究對象，采用擲硬幣法分為對照組和暴露組，各40例。對照組男性26例，女性14例；年齡38～70歲，平均年齡（48.84±6.47）歲；繼發性PTB 36例，血行播散型PTB 4例。暴露組男性28例，女性

12例；年齡40～72歲，平均年齡（47.01±6.79）歲；繼發性PTB 37例，血行播散型PTB 3例。2組患者的年齡、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究已獲該院醫學倫理委員會批準

納入標準：（1）所有患者及其家屬知曉此次研究內容；（2）依從性較好并自愿參與該研究；（3）符合《肺結核診斷和治療指南》[6]中的PTB診斷標準，符合《慢性乙型肝炎防治指南》[7]中的慢性乙肝病毒攜帶標準，肝功能ALT、AST水平正常，HBV-DNA及HBsAg處于較高水平；（4）初治PTB患者合并攜帶慢性HBV；

（5）治療前肝功能、腹部超聲檢查正常。

排除標準：（1）嚴重腎功能不全者；（2）精神異常者；（3）近3個月服用過導致肝損傷的藥物者；（4）肺結核癥狀嚴重者；（5）肝病失代償期者；（6）合并人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染或其他肝炎病毒感染者；（7）合并其他如甲狀腺功能異常、自身免疫性疾病、脂肪肝、代謝性肝病等可能導致肝功能異常的疾病者；（8）有飲酒史者。

1.２ 方法 對照組采用2HREZ/4HR標準化療方案治療，口服乙胺吡嗪利福異煙肼片（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字 H20051903，每片含利福平0.15 g、異煙肼0.075 g、吡嗪酰胺0.4 g、鹽酸乙胺丁醇0.275 g），體質量為30～37 kg的患者2片/d，體質量為38～54 kg的患者3片/d，體質量為55～70 kg的患者4片/d，體質量為75 kg以上的患者5片/d，飯前1 h頓服，強化期連續服用2個月；鞏固期口服異福片（沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準字 H20103325，每片含利福平0.3 g、異煙肼0.15g），2片/次，1次/d，連續服用4個月。暴露組在對照組基礎上患者知情同意后采用恩替卡韋片（蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準字 H20100129，

0.5 mg/片）給予預防性抗病毒治療，空腹服用，0.5 mg/次，

1次/d。2組患者均連續治療6個月，觀察治療效果。治療期間關注患者肝功能變化情況，輕度肝功能異常患者給予護肝干預的同時調整抗結核治療方案；若患者肝功能出現中重度損傷時，停止抗結核治療，同時給予保肝對癥治療，待肝功能完全恢復后再繼續進行抗結核治療。

1.3 觀察指標? （1）治療效果。顯效為肝功能正常或輕度損傷，可完成后續治療；有效為肝功能中度損傷，中斷治療不超過1個月，采用護肝降酶治療，肝功能好轉后調整為個體化方案完成后續治療；無效為肝功能重度損傷，中斷治療超過1個月，無法繼續進行標準化治療。（2）治療期間，每月檢測2組患者的肝功能，觀察發生藥物性肝損傷時或治療后（6個月末）的肝功能指標水平。采用AD-VIA2400全自動生化儀檢測，包括ALT、AST、TBIL、TBA。參考范圍為ALT≤40 U/L，AST≤40 U/L，TBIL 1.71～17.10 μmol/L，TBA≤10 μmol/L。（3）治療前及治療2個月后采用實時熒光定量聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測儀檢測2組患者的血清乙肝病毒脫氧核糖核酸（HBV-DNA）水平，參考范圍為HBV-DNA＜1.00×102 U/mL。（4）治療后，檢測2組PTB患者的轉歸情況。治療后隨訪，痰涂片仍是陽性為治療失敗，制定復治方案；治療期間及治療后隨訪，發生與肺結核相關的死亡現象為病死；治療期間出現惡心、嘔吐、發熱、皮疹等癥狀為藥物不良反應。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件分析數據，計數資料以百分比表示，采用χ2檢驗，計量資料以x±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果? 暴露組治療總有效率為95.00%，高于對照組的72.50%，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 肝功能 治療后，暴露組藥物性肝損傷發生率低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2；發生藥物性肝損傷的患者中暴露組AST、ALT、TBIL、TBA水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表3。

2.3? ?HBV-DNA水平? ?治療前，2組患者的HBV- DNA水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療2個月后，暴露組HBV-DNA水平低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表4。

2.4? ?肺結核病轉歸情況? ?暴露組復治率7.50%低于對照組的25.00%，病死率0%低于對照組的10.00%，不良反應發生率5.00%低于對照組的25.00%，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表5。

3? ?討論

PTB是一種嚴重慢性傳染病，由結核分枝桿菌感染引起，結核分枝桿菌可侵入多個部位，其中肺部結核感染最為常見。由于PTB具有較大的傳染性和較高的病死率，PTB患者具有較嚴重的恐懼和焦慮心理，因此對PTB預防和治療尤為重要[8]。抗結核藥物可顯著改善PTB患者的臨床癥狀，控制病情發展，但抗結核藥物對肝功能損傷較大，易出現藥物性肝損傷和短暫性肝損傷，進而降低治療效果，出現耐藥性PTB，甚至出現死亡[9]。究其原因為：抗結核藥物及其代謝物質可對肝臟產生直接損害，導致線粒體功能下降；抗結核藥物作為全抗原，可通過免疫機制引起過敏反應，且肝細胞處于興奮狀態易發生肝損傷。

HBV侵入人體肝細胞內，病毒存在與復制可引起一系列免疫反應，進而導致肝細胞變性、壞死[10]。國內外有研究證實，慢性HBV攜帶者HBV-DNA及HBsAg處于高水平，雖其肝功能指標ALT、AST水平正常，但肝臟內存在著潛在性、隱匿性的肝損傷[11]。因此，PTB合并慢性HBV感染者在抗結核治療過程中，肝損傷發生風險會顯著升高，肝損傷逐漸成為結束治療終端的主要原因[12]。鑒于此，PTB合并慢性HBV攜帶患者在肺結核治療過程中，對抑制 HBV復制、預防乙型肝炎再激活、減輕肝損傷具有重要意義。

恩替卡韋可強效抑制HBV病毒復制，改善肝臟炎癥，安全性好，耐藥率低，特別是近年來經過集采，其價格明顯降低，基層醫院慢性乙型肝炎的抗病毒治療藥物可及性明顯提高。田賢江等[13]研究顯示，HBV-DNA低水平的乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者肝組織炎癥和纖維化處于進展狀態，有抗病毒治療的必要性，為PTB合并慢性HBV攜帶者進行抗病毒治療提供了理論依據。

為進一步提高治療效果，暴露組在進行2HREZ/ 4HR標準化療方案治療的同時給予恩替卡韋預防性抗病毒治療，結果顯示，暴露組治療總有效率95.00%高于對照組的72.50%，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后，暴露組藥物性肝損傷發生率低于對照組，且發生藥物性損傷的患者中暴露組AST、ALT、TBIL、TBA水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明采用這一聯合方案治療的效果確切，可有效減輕肺結核合并慢性HBV攜帶患者肝損傷，降低肝損傷的發生率，從而降低肺結核中斷治療率，使肺結核患者可以完成全程的標準化療方案治療。本研究結果顯示，暴露組肺結核合并慢性HBV攜帶患者的復治率及病死率均較對照組低，表明采用這一聯合方案治療安全性較好，可顯著提高治愈率。

綜上所述，PTB合并慢性HBV攜帶患者在進行2HREZ/4HR標準化療方案治療的同時給予恩替卡韋預防性抗病毒治療，效果確切，可減少肝損傷的發生，防止肺結核治療中斷，有效降低肺結核復治率及病死率，具有較高的臨床價值，可推廣使用。

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（收稿日期：2023-07-15）