C- 糖苷類化合物及其在化妝品中的應用專利技術分析

常覲男 孫鏡沂 陶可鑫

羥丙基四氫吡喃三醇，商品名Pro-Xylane（玻色因），是以源自西歐山毛櫸中的木糖為原料，通過化學合成得到的一種化妝品用活性成分。歐萊雅企業基于玻色因還開發了一系列化合物（以下統稱C- 糖苷類化合物）。

本文梳理了玻色因的開發歷史，以及包含玻色因的化妝品現狀、功效宣稱和企業情況。基于全球專利申請情況，對該系列C- 糖苷類化合物的專利申請情況開展分析，首次對申請情況、技術研究趨勢、企業分布情況進行分析，重點分析了C- 糖苷類化合物的化合物結構演變趨勢、合成方法、配方技術、功能功效等關鍵信息。分析了重點企業圍繞C- 糖苷類化合物構建的專利網絡，對C- 糖苷類化合物在化妝品中的應用方向和發展趨勢給出預測，為本土化妝品企業在相關產品開發中提出建議。

關鍵詞：羥丙基四氫吡喃三醇； 玻色因； C- 糖苷類化合物； 專利

01?基于羥丙基四氫吡喃三醇的開發和應用情況

皮膚的表皮是其外部屏障，用于隔離生物體與外部環境，主要由角質形成細胞組成，最重要功能之一是防止水分從生物體中流失，另一個重要功能是對抗來自周圍介質的各種形式的物理、化學和微生物侵襲。而糖胺聚糖（GAG）和粘多糖（PG） 主要負責參與皮膚的水合，很大程度上對抗皮膚水分損失，并且還參與表皮細胞的屏障功能。

對于糖類物質刺激皮膚細胞合成GAG 和PG 的研究非常深入，如D- 木糖（D-xylose） 是已知具有保濕功效的5- 碳醛糖家族單糖，Sakall 等[1] 發現，含有戊糖與氨基酸的組合可用于皮膚保濕，其中戊糖可以選自木糖作為具有吸濕特性的成分。Mare Dumas 等[2] 發現，D- 木糖、其酯和含有木糖的寡糖可以顯著地刺激人角質形成細胞合成和分泌PG 和GAG，用在化妝品或藥物組合物中可以促進皮膚的水合。在此基礎上，歐萊雅公司發現C- 糖苷衍生物能夠更好的刺激人類成纖維細胞中糖胺聚糖和粘多糖的合成并提出C- 糖苷衍生物在化妝品中應用的專利申請，其主要研究的物質為玻色因，該化合物可以通過刺激人類成纖維細胞中糖胺聚糖和粘多糖的合成，從而修復皮膚[3-5]。

Nathalie Pineau 等[6] 進一步研究表明，濃度為0.19%的玻色因就能夠促進人類成纖維細胞中糖胺聚糖的合成，從而修復皮膚。3% 玻色因，針對面部下垂、鼻唇皺紋、皮膚光滑度以及光澤度等指標都呈現出統計學提升。這表明使用玻色因相對于傳統糖苷類產品具有更好的皮膚護理效果。

作為歐萊雅公司主要延緩衰老活性成分，也被廣泛用于該公司旗下的多種化妝品中。據了解，玻色因被主要用于護膚品、彩妝產品中，近年來，含有的玻色因洗護發產品出現明顯的增加。

隨著玻色因化合物專利的到期，國內也出現大量含有玻色因成分的化妝品[7]。主打“科學護膚” 的覓珂研在其產品水光豐盈面部淡紋精華液中，宣稱添加了10% 濃度的玻色因，同時添加了抗氧化成分桑葉提取物，主打抗皺和抗氧化，宣稱能夠緩解皺紋，提亮膚色。華熙生物旗下的護膚品牌米蓓爾，將玻色因用在“輕齡緊致” 系列產品中，包括面霜、精華液、面膜等。國內新銳護膚品牌秘色草是一款含17% 玻色因的產品，配合使用水解膠原蛋白、藻多糖等成分，主打保濕、減皺等功效，該產品具有明顯的酸味，對于淡化細紋有一定效果[8-9]。圖2 顯示，歐萊雅公司仍然是近五年來最主要的含玻色因的化妝品提供者，但從2020 年開始，華熙生物、上海上美等國內公司陸續推出包含玻色因的化妝品。

圖3 顯示，含有玻色因的化妝品主要宣傳功效是滋潤保濕、提亮煥彩、減少細紋和皺紋、緊致。此外，盈潤、適合敏感肌膚、抗氧化、美白、抵御自然環境侵害、去除黑眼圈和眼袋、均勻膚色等也是重要的功效。

數據顯示，越來越多的化妝品企業參與玻色因的化妝品開發，已有多家企業的產品已經上市銷售。本土化妝品企業也紛紛追逐玻色因風口，不少企業將精力投入產品品類、配伍性及功效驗證等方面的研究，然而在產品開發過程中，本土企業往往忽略玻色因以及相關產品的專利鏈接，忽視對產品技術開發的前沿研究，始終作為市場的跟隨者。因此，有必要對與玻色因功效類似的C- 糖苷類化合物的開發和其在化妝品中的應用進行專利分析，總結這類C-糖苷類化合物的合成和應用方面的專利技術的特點、現狀、發展趨勢和專利布局情況，以期為本土相關領域的研究人員和生產企業提供參考，并希望借此為本土日化企業構建專利網提供參考和借鑒。

02?C- 糖苷類化合物相關專利分析

本文選擇CNABS 為中文專利數據庫、DWPI 和SIPOABS 為外文專利數據庫，以C- 糖苷類化合物的關鍵詞和結構與分類號相結合的方式進行檢索，經篩選與標引，截止到2022 年7 月30 日，確定84 項與C- 糖苷類化合物及其在化妝品中的應用技術密切相關的專利文獻作為研究的基礎。下面就專利進行詳細分析。

2.1 C- 糖苷類化合物專利申請發展態勢

2.1.1 C- 糖苷類化合物專利申請趨勢

2020 年以前，申請C- 糖苷類化合物相關專利技術的主要申請人是歐萊雅公司。如圖4 所示，C- 糖苷類化合物的發展大概經歷三個階段。第一階段：從2000 年到2005年，2000 年歐萊雅公司首次發現C- 糖苷類化合物能夠促進皮膚成纖維細胞以及角質形成細胞生成含有D- 葡糖胺以及N- 乙酰基-D- 殘基的糖胺聚糖以及蛋白聚糖的合成，從而延緩皮膚衰老所帶來的負面影響，并且公開C- 糖苷類化合物的制備方法。在隨后的5 年里相關技術的專利申請量維持在一個較低的量，但是申請量逐年增長。第二階段：從2006 年出現大量C- 糖苷類化合物及其在化妝品中的應用的專利申請到2019 年核心專利期限屆滿，2006 年歐萊雅公司對于C- 糖苷類化合物做了非常全面的專利布局，涉及C- 糖苷類化合物在化妝品中的應用，如復配、劑型改進、新用途和新化合物的研究，這與2006 年歐萊雅公司首次推出含有玻色因的化妝品也密切相關。2006 年后歐萊雅公司對C- 糖苷類化合物的專利申請量趨于下降，2007-2009 年其對于C- 糖苷類化合物的應用、制備工藝和新化合物進行了進一步的研究， 2009 年以后歐萊雅公司基本將研發的重點放在尋找能改進C- 糖苷類化合物功效的協同物質、提升C- 糖苷類化合物功效的劑型以及研發新化合物方面。第三階段：2020 年中國公司開始申請涉及C- 糖苷類化合物的研究至今。中國公司對C- 糖苷類化合物的研究起步較晚，但是不到兩年申請量就達到13 件，可以看出中國化妝品公司對于該成分具有較高的研發熱情。就目前的專利申請而言，C- 糖苷類化合物在化妝品中的應用技術已經比較成熟，其新化合物和在化妝品應用上的研究也已經比較全面，但是由于C- 糖苷類化合物的制備過程中會產生污染，同時提純難度大，因此目前研究熱點是C- 糖苷類化合物的制備工藝。

2.1.2 C- 糖苷類化合物技術研究趨勢分析

圖5 數據顯示，圍繞C- 糖苷類化合物的專利申請主要集中在化合物、制備工藝、新用途和配方技術等四個方面。研究初期C- 糖苷類化合物的結構改進的研發力度大，幾乎涵蓋單糖、多糖等糖苷類化合物。在用途研究方面比較全面，涵蓋美白、保濕、抗皺、延緩衰老、防曬、發用等。在2009 年以后對于用途和結構的研究進度減緩，很難在C- 糖苷類化合物用途和結構改進方面取得新的突破。配方技術的研究整體比較平穩，不斷發現不同物質與C- 糖苷類化合物復配并具有協同護膚的功效，例如US2006141078A1 發現大米蛋白水解產物可與C- 糖苷類化合物復配增加皮膚糖胺的合成，延緩皮膚衰老；CN101484128A 發現透明質酸與C- 糖苷類化合物亦有協同保濕修復皮膚屏障的能力；CN102348450A 發現何首烏根提取物與C- 糖苷類化合物復配能增強烏發功效；CN113876609A 發現多肽蛋白與C- 糖苷類化合能協同抗皺，減少皺紋產生。在2004 年至2022 年，歐萊雅公司不斷對C- 糖苷類化合物的復配進行研究，對象涵蓋單糖、多糖、植物提取物、微生物等眾多功效成分，同時化妝品類型也從皮膚用到毛發用等多個方面。而制備工藝的研究在近期變為熱點，由于C- 糖苷類化合物的合成過程中會產生污染同時原料提純難度大，目前研究方向從研究初期的將糖類經過無機堿催化或使用金屬催化劑合成轉向于酶催化合成，能在低污染、無廢棄物的條件下生產純度高的玻色因。

2.1.3 C- 糖苷類化合物專利申請人情況分析

C- 糖苷類化合物的相關專利申請中超過八成為歐萊雅公司所擁有，歐萊雅公司占據壟斷地位，應當作為本土化妝品企業重點關注對象。結合圖5 可知歐萊雅公司對于C- 糖苷類化合物的結構、用途和劑型使用研究得較為全面，但是對C- 糖苷類化合物的合成工藝的優化研究較少。結合圖5-7 可以看出，中國化妝品公司將其列為繼續研發的熱點，2021 年中國江蘇更三生物科技有限公司公司申請第一件關于C- 糖苷類化合物的專利，隨后深圳瑞德林生物技術有限公司、成都格純生物醫藥有限公司、北京富盛嘉華醫藥科技有限公司和湖北省麥詩特生物科技有限公司陸續針對該成分申請了11 件專利，占專利總量的11%。數據顯示，國內企業主要的研究方向并不涉及新C-糖苷類化合物的研發，而是將重點放在玻色因化合物的無污染合成以及高效提純工藝、新劑型的應用以及與化妝品活性成分的協同復配方面的研究，可以看出中國化妝品公司正在致力于在玻色因化合物的其他方面做更深入的研究。但是在新化合物、新功能及新靶點上研究不足。

2.1.4 C- 糖苷類化合物的用途專利分析

C- 糖苷類化合物專利申請中化合物的主要用途如圖8 所示，C- 糖苷類化合物專利申請涉及的主要功效在于皮膚延緩衰老、修復皮膚屏障、調整膚色以及毛發護理。部分專利對其改善皮膚彈性、收縮毛孔、抗刺激、控油以及抑制微生物生長也做了研究。可以看出C- 糖苷類化合物是一種具有豐富功效的化妝品活性物質，其多種生物活性結合其低細胞毒性為其在化妝品中的應用提供了非常好的前景。

2.2 重點技術分析

2.2.1 C- 糖苷類化合物結構研究技術路線分析

C- 糖苷類化合物的基本結構為：

歐萊雅公司于2000 年首次提出C- 糖苷類化合物用于刺激皮膚細胞合成糖胺聚糖和粘多糖的用途并申請專利之后，2003～2008 年對C- 糖苷類化合物不同結構的申請層出不窮，尤其是2006 年就申請了5 項相關專利，研究內容涵蓋從糖基的替換到X 和R 取代基的改進等多個方面。歐萊雅公司對于化合物結構的專利布局在2009 ～ 2016 年間大幅降低，只有3 件申請。2017 年至今歐萊雅公司再無涉及C- 糖苷類化合物結構改進的專利申請。圖9 進一步反映了C- 糖苷類化合物結構改進專利分布趨勢。

歐萊雅公司于2000 年申請的專利WO02051828 提出C- 糖苷類化合物用于皮膚延緩衰老的用途，且主要研究木糖基且X 為-CO- 結構的C- 糖苷類化合物，其作為C-糖苷類化合物的核心專利。2003～2008 年主要研究方向是對其核心專利中提到的化合物糖基、X 和R 取代基的進一步布局。例如，CN1699390 發現使用硼氫化鈉和乙酸以1：3的摩爾比還原中間體中X 位置的-CO- 可以得到單一的非對映異構體（β，S） 形式的C 糖苷類化合物，并且發現由此得到的特殊結構的C-β-D- 吡喃木糖苷-2-（S）- 羥基丙烷，其生物活性比正常情況下制備得到的混合形式的糖苷更好。如圖9 歐萊雅公司在2005 ～ 2008 年期間多項專利所示。

對于糖基為乳糖、巖藻糖、半乳糖等結構的C- 糖苷類化合物做了進一步的研究，證實了C- 糖苷類化合物具有刺激皮膚細胞合成糖胺聚糖和粘多糖的效果。同一時期對于X 和R 取代基的研究也在快速推進。例如WO2006128738、FR2899464 等專利分別就R 基團為芳香取代基和X 為含F 取代基做了進一步研究，更全面完成專利布局。值得注意的是，2003 年專利US200502889 發現一種結構的C- 糖苷類化合物（ 如圖9） 可用于脫屑從而抑制痤瘡、皮膚老化和干燥。可見在核心專利的基礎上，歐萊雅公司還在新C- 糖苷類化合物的結構和新的應用領域中尋求突破。另外，C- 糖苷類化合物的合成反應需要貴重金屬催化以及很難在無毒、環保以及生產成本較低的工業溶劑中進行，這是制約該產品成本和使用的原因之一。如圖9 所示，2015 年歐萊雅公司為了解決該問題在C-糖苷類化合物的X 和R 位置引入新的取代基成功研制出包含具有酰胺、酸或酯基團的新型C- 糖苷類化合物，該物質具有同樣優異的延緩衰老、保濕、脫屑功效。緊接著在2016 年歐萊雅公司連續申請了兩項專利，進一步對相似結構的C- 糖苷類化合物進行專利布局（如CN110114347和CN110114348），2018 年進一步發現低濃度下5- 惡唑烷-2，4- 二酮C- 糖苷類化合物具有良好的脫色活性，該結構是基于2016 年發現的母核結構的研究。

2.2.2 C- 糖苷類化合物合成方法技術路線分析

C- 糖苷類化合物的合成一般是在堿性條件下先將單糖或多糖與適合的二羰基化合物（如2，4- 戊二酮） 或巴比妥酸衍生物（如N，N'- 二甲基- 巴比妥酸） 反應生成如圖10 所示中間體，然后將中間體轉化為C- 糖苷類化合物。在2016 年之前，歐萊雅公司對于C- 糖苷類化合物的合成做了深入研究。其專利WO02051828 首次使用NaBH4 作為還原劑在甲醇溶劑中還原中間體得到糖苷類化合物，US20050002889 首次公開使用糖苷與巴比妥酸衍生物制備中間體，然后使用芐基溴在二甲基甲酰胺溶劑總反應最后萃取得到糖苷類化合物。上述反應條件由于環保、成本以及化妝品安全性等問題制約著C- 糖苷類化合物的工業化生產。北京和誠先鋒在CN102040575 中提出使用Raney 鎳型催化劑還原中間體C-β-D- 吡喃木糖苷-2- 羥基丙酮并取得成功，避免硼氫化鈉和甲醇帶來的雜質和毒性物質，并且該反應可在較低壓力和溫度下反應，有利于工業化生產。

由于金屬催化生產導致的成本問題，在2016 年歐萊雅公司優化利用巴比妥酸衍生物合成C- 糖苷類化合物的方法，在CN107530259A 中實現水中反應得到C- 糖苷類化合物反應過程如下式，最終實現65% 的收率。考慮到其低污染、低成本以及與化妝品的水劑相容的特點，其合成方法的改進是比較成功的，從專利申請量來看2016 年以后合成工藝的改進已經不是歐萊雅公司研發的重點。但是在2021 ～ 2022 年中國化妝品企業提出一系列關于C-糖苷類化合物制備方法改進研究的專利，其中研究較早的公司有上海昕凱醫藥科技有限公司、深圳瑞德林生物技術有限公司以及成都格純生物醫藥有限公司和樂山利源科技有限公司。結合圖10 所示，上海昕凱醫藥科技有限公司在專利CN113773291 中提出使用鈀碳催化劑還原中間體，深圳瑞德林生物技術有限公司在專利CN113717997中首次提出使用山梨醇脫氫酶還原中間體，該方法產率約93%，得到的C- 糖苷類化合物純度99% 左右。成都格純生物醫藥有限公司和樂山利源科技有限公司有4 件專利申請，其中CN114540380 和CN114507681 研究利用山梨醇脫氫酶sorDHGo 或OpCr 合成C- 糖苷類化合物，經測試該酶催化產率約97%～98%，產物純度達到99% 左右，具有一個較理想的生產能力。中國化妝品企業研發的利用山梨醇脫氫酶合成C- 糖苷類化合物的方法相較于歐萊雅公司申請的CN107530259 專利中的氧化巴比妥酸衍生物中間體得到C- 糖苷類化合物的方法，從產率和產品純度上均具有顯著的改進，但是生產成本以及是否易于工業化生產還需要進一步研究。

2.2.3 基于核心專利構建的專利網絡分析

歐萊雅公司對于C 糖苷類化合物的專利布局主要基于核心專利申請WO02051828（如圖11），其研究內容涉及化合物的結構改進、合成方法改進、劑型改進、新用途以及協同復配等。歐萊雅公司關于結構改進和合成方法開發均基于該核心專利，結合該專利布局可以看出化合物的合成研究是長周期持續性研究。而結構的改進則相對分散，這可能是由于C- 糖苷類化合物最初的制備工藝不適合工業化生產，通過還原羰基得到C- 糖苷類化合物其產物含有有毒雜質并且分離成本較高，而且反應溶劑的選擇和反應條件均不利于工業化生產，因此迫切需要更適合的合成工藝滿足工業化生產，從而刺激研發人員對合成方法的持續性改進。歐萊雅公司對于不同C- 糖苷類化合物的功效差異研究較少，更專注于不同結構的變化以及其對于生產難度的影響，例如2016 年在專利CN107530259中指出合成含有酰胺、酯和酸基團的新型C- 糖苷類化合物是為了避免生產過程中使用有毒溶劑、簡化反應條件以及使用水作為溶劑進行生產，從以上分析可以看出生產優化方面的需求推動著歐萊雅公司在化合物結構改進方面的研究。歐萊雅公司對于C- 糖苷類化合物用途開發做了較全面的布局，如圖11 中紅色部分的專利分別研究了將C- 糖苷類化合物用于提高毛發機械強度、防止脫發、防止頭發變灰以及頭發造型方面的應用，圖中粉色部分專利研究了美白的用途；綠色部分專利對于其鎮靜皮膚、收縮毛孔、改善皮膚屏障、改善皮膚光澤等效果做了全面布局。在配方技術方面，值得注意的是FR2903000 指出C- 糖苷類化合物在與常規保濕劑（如甘油） 復配會導致產品過度粘稠影響膚感，并通過與保濕性聚合物（如丙烯酰氨基2- 甲基丙烷磺酸（AMPS） 的聚合物） 復配解決該問題，FR2903008 指出C- 糖苷類化合物還具有改善不溶性防曬劑的涂抹性的效果，EP3219301 利用其表面活性提高乳劑的穩定性。如圖11 中紫色部分所示，歐萊雅公司在功效協同復配領域的研究，涉及C- 糖苷類化合物與植物成分、微生物發酵物、多糖、鼠李糖、抗壞血酸、結垢劑、脫屑劑等的協同復配。值得注意的是對于多糖的復配的研究，圖11 可以看出，2006 年的CN101484128 和US2009075935 均研究透明質酸與C- 糖苷類化合物的協同復配改善皮膚屏障功能的功效，2011 年歐萊雅公司繼續跟進研究，在WO2013034855 中指出角叉菜膠同樣具有協同改善皮膚屏障功能的功效，2013 年轉變研發思路，FR3004928 等多項專利指出普通保濕成分如透明質酸等只是在皮膚表面成膜暫時改善細胞微觀環境，而角叉菜膠等保濕多糖，通常會導致皮膚產生“張緊” 效應，增加皮膚的彈性模量，這種表面硬化會降低膚感，而且上述聚合物還可能導致配方過度增稠，它們的使用限制了配方中添加的物質種類，為了解決上述技術問題選擇藻類的硫化胞外多糖與C- 糖苷類化合物進行復配，從而提供持久的保濕效果。因此可以看出歐萊雅公司對于C- 糖苷類化合物的護膚功效和實際應用遇到的問題做了全面的布局。

2.3 技術展望與啟示

從以上分析可知，目前C- 糖苷類化合物的技術生命周期還處于成長到成熟的階段，國內化妝品企業在該技術領域還有介入的空間，還具有通過自主研發或模仿創新等方式形成新的技術制高點的機會，例如本土企業首創利用山梨醇脫氫酶還原制備C- 糖苷類化合物的方法并取得較好的收率和純度，在歐萊雅的公司化合物專利保護期限已經屆滿，其非對應異構體專利已經失效的情況下，國內相關企業的跟進研究出現契機。

2.3.1 完善合成方法，提升安全性仍然是目前主要研究方向

從歐萊雅公司的專利布局情況來看，玻色因的應用技術已經非常成熟，未來對C- 糖苷類化合物的研究應該以完善玻色因的合成方法為主。歐萊雅公司的合成方法更傾向于工業化生產，收率和純度低是其主要問題。本土企業雖然解決了上述問題，如使用山梨醇脫氫酶還原中間體獲得高純度玻色因，但是高成本可能導致方法難以普及，因此如何平衡產品質量與生產成本將成為合成方法創新的主要方向。本土企業如果集中力量研發并獲得更經濟、環保、安全的合成工藝，可能會獲得快速介入市場的機會。

2.3.2 推動新化合物研究向前一步，尋找更優成分

借鑒歐萊雅公司的研發方式，同步推動C- 糖苷類新化合物和合成方法的創新，大膽探索新化合物結構從而創新合成工藝，努力尋求功能性原料的突破。

2.3.3 基于發揮功效的研究，尋求協同復配的新靶點

協同復配一直是化妝品領域的研究熱點，本土企業可充分發揮植物資源研發的優勢，嘗試尋找合適的復配植物，在護膚效果、膚感等方面尋找突破口，有望在C- 糖苷類化合物二次開發的專利技術布局中占據一席之地。

2.3.4 尊重知識產權，完善專利建設

目前歐萊雅公司在C- 糖苷類化合物方面的研發仍然具有主導性優勢，專利布局全面。本土企業在積極的市場布局過程中，要完善專利信息平臺建設，充分考慮已有專利所構建的專利壁壘。在研發上可以借鑒歐萊雅公司的研發經驗，提高研發質量，提升專利質量。

03?結語

C- 糖苷類化合物及其在化妝品中的應用專利囊括了化學結構改性、復配技術、制備工藝改進等多方面內容。本文從C- 糖苷類化合物的申請趨勢、申請人分布、化學結構改性、功效開發、配方技術以及協同復配等方面著手，對國內外涉及C- 糖苷類化合物的專利進行了統計分析，展示了重點化妝品企業在C- 糖苷類化合物上構建的專利保護網。在此基礎上，預測了C- 糖苷類化合物及其在化妝品技術未來研究趨勢。對我國化妝品及其相關企業的技術與產業化提出了建議，希望為該技術的研究與應用推廣提供參考。

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