腸道菌群在慢性阻塞性肺疾病中研究進展

何佳英 羅曼 雷翊柔 謝若愚

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)簡稱慢阻肺,是臨床中常見的一種呼吸系統慢性病。數據顯示我國≥40歲人群慢阻肺患病率高達13.7%,據估算患者總數近1億[1],且死亡率也高居不下,嚴重危害人類健康。COPD是一種異質性疾病,其主要危險因素是吸煙,然而有研究顯示[2],不到四分之一的吸煙者最終患上COPD,大部分患者病因仍不明。目前對于慢阻肺的管理,盡管在預防急性加重以及改善患者癥狀方面取得不錯療效,在改善患者病情、降低死亡率上仍進展欠佳[3],因此更好了解其發病機制以期尋找新的治療思路有重要的臨床意義。最近的研究已將腸道菌群的種類和占比變化與肺部疾病聯系起來,建立“肺腸軸”理論[4-5],腸道菌群(gut flora,GF)則通過“肺腸軸”參與COPD的發生發展。本文就COPD與腸道菌群的相關性進行綜述,探討通過調節腸道菌群對COPD的治療效果,以期為臨床治療COPD提供新思路。

一、腸道菌群的概述

人類微生物組對人體健康和疾病的影響越來越明顯,甚至與環境暴露或遺傳相當[6]。而腸道內擁有著數量、種類繁多的微生物,是人體微生物定植最豐富的部位[7],其遺傳物質是宿主百余倍,被看作是“人類的第二基因組”[8]。人體腸道微生物也稱腸道菌群,其中以厚壁菌門(Firmicutes)、擬桿菌門(Bacteroidetes)、變形菌門(Proteobacteria)為主要優勢菌門,還包括低濃度的放線菌門(Actinobacteria)、疣微菌門 (Verrucomicrobia)等;在屬水平上雙歧桿菌(Bifdobacterium)、擬桿菌屬(Bacaeroides)、乳桿菌(Lactobacillus)等也是重要成員[9-10]。人類腸道菌群及其代謝產物除可以直接幫助消化食物外,同時還可參與免疫調節、代謝等而發揮全身效應[11]。生理狀態下,腸道菌群的種類和數量處于相對穩定狀態,而在服用藥物、不潔飲食、環境改變及機體抵抗力下降等狀態下,腸道菌群的種類結構及多樣性遭到破壞,進而致使機體炎癥及免疫機制失衡甚至引起各種疾病。

二、COPD中腸道菌的特征

COPD患者普遍存在腸道菌群失調的情況,隨著宏基因測序技術的發展,研究發現COPD患者腸道菌群與健康對照組間存在明顯差異,其組成、豐度發生改變及多樣性下降[12]。炎癥因子被認為是加重COPD肺部慢性損傷的因素,研究發現乳酸桿菌、雙歧桿菌等與腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、超敏 C-反應蛋白(hypersensitive-c-reactive-protein,hs-CRP)、白介素-6(interleukin 6,IL-6)、白介素-8(interleukin 8 ,IL-8)分泌水平呈負相關得以抑制肺部炎癥,而大腸埃希菌、糞腸球菌與炎癥因子高分泌水平相關[13]。通過基因測序技術發現COPD患者腸道中乳酸桿菌、雙歧桿菌含量低于健康對照組,而屎腸球菌、糞腸球菌含量高于對照組[14],因此COPD患者腸道菌群改變所致的高炎癥因子表達加重肺部損傷。臨床上,按GOLD指南對COPD患者進行分期,有研究對不同分期的患者腸道菌群分析發現Ⅰ～Ⅱ期COPD患者相比健康對照組普雷沃菌科豐度較高,Ⅲ～Ⅳ期患者擬桿菌科、梭桿菌科豐度較低,且隨著病情進展菌群紊亂更為明顯[15]。相比于健康對照組及穩定期,急性加重期患者腸道內厚壁菌門、放線菌門減少,擬桿菌門、變形菌門豐度增加,提示菌群結構紊亂[16]。由于厚壁菌門和擬桿菌門占腸道微生物比重90%以上,占比上的優勢決定其對維持腸道菌群平衡至關重要,厚壁菌門和擬桿菌門豐度減少易致使機會致病菌以及內毒素侵襲、異位,引起肺泡及血管等組織損傷,可能與COPD患者惡化事件有關[17]。COPD患者腸道菌群與健康對照組的差異情況,可能是其作為生物標志物的潛力,并可能成為未來呼吸治療的目標。

三、腸道菌群失調在COPD發病機制中的作用

呼吸道上皮與腸上皮都源于相同的胚胎結構,從而顯著相似的解剖結構為肺、腸功能與病理的相關性奠定基礎,這也為腸道菌群參與COPD病理生理提供重要支持[18]。

1 腸道菌群參與機體炎癥反應

COPD的基本病理機制是肺部的慢性炎癥,而腸道菌群可通過參與機體炎癥反應進而影響COPD患者病情。腸道菌群的代謝產物在局部直接參與能量代謝外,同時還可經體循環到達肺部發揮調節炎癥反應作用。因此,紊亂的腸道菌群通過影響代謝產物生成而改變肺部炎癥狀態,其中腸道微生物發酵產物短鏈脂肪酸(short chain fatty acids,SCFAs)得到廣泛認可。研究發現SCFAs通過激活G蛋白偶聯受體GPR41、GPR43發揮抗炎特性[19],還可通過Toll樣受體中TLR1途徑調控宿主IL-6、TNF-α等促炎因子的生成,減輕肺部及全身炎癥反應[20]。之后在Cait等[21]在動物實驗中也證實,腸道菌群失調通過影響SCFAs含量以調節T細胞和樹突狀細胞的活性從而加劇肺部炎癥。此外,腸道菌群結構失調也參與調節肺部炎癥。如機會致病菌腸桿菌科豐度增加可通過Toll樣受體中TLR4途徑激活NF-κB通路,導致炎癥反應和氧化應激而參與肺部疾病的病理過程[22-23]。

2 腸道菌群調節機體免疫穩態

肺與腸上皮相同的粘膜免疫系統是相互聯系的橋梁,肺與腸上皮存在相似的粘膜相關淋巴組織并且都能分泌分泌型免疫球蛋白A(SIgA),從而產生細胞因子與免疫系統相互作用[24]。腸道菌群的失調致使機會致病菌侵襲經腸系膜淋巴結激活局部免疫細胞,再通過淋巴循環及體循環而影響肺部免疫調節[25]。如分段絲狀細菌(segmented filamentous bacteria, SFB)主要定植在小腸回腸,在其粘附于腸上皮后可刺激免疫系統活化,促進免疫球蛋白A等而參與全身免疫系統平衡[26]。淋巴細胞中T細胞亞群中輔助性T細胞17(Th17)以及調節性T細胞(Treg)介導的免疫失衡與COPD的進展及肺泡破壞有關,而方騫等學者研究發現Th17/Treg免疫失衡可能由腸道菌群紊亂所造成[27]。此外,NOD樣受體(NLRs)作為一種模式識別受體,激活后在宿主先天免疫應答中發揮重要作用,而共生微生物是免疫系統重要的調節因素。研究發現,在清除腸道微生物后宿主對肺炎克雷伯桿菌先天性免疫存在明顯缺陷,其便是通過來自胃腸道的NLRs介導巨噬細胞殺傷細菌[28]。

3 腸道致病菌及毒素遷徙到肺部

腸道菌群失調可導致黏膜屏障能力受損,易使致病菌易位[29],入侵的致病菌致使局部及經循環系統遷徙到肺部引起炎癥反應,這種炎癥反應可能與COPD的發生發展有關。而在COPD患者急性加重期,腸道革蘭陰性菌豐度增加,產生內毒素經血液循環到達肺部,加重COPD患者病情[30]。

四、調節腸道菌在COPD治療中的應用

目前對于COPD患者的管理以藥物治療為主,綜合健康教育、康復、氧療等,盡管能改善患者癥狀,但在降低死亡率、改善患者疾病進展方面進展欠佳。鑒于腸道菌群在COPD發生發展中的重要性,這也讓我們看到通過調節腸道菌群改善COPD病情的潛力。

1 飲食調節

在COPD長病程的管理中,營養干預是其重要組成部分,而飲食不但是機體營養來源的主要途徑,同時飲食的構成也顯著影響腸道菌群構成[31]。研究發現長期高蛋白飲食可增加腸道內鏈球菌屬、芽孢桿菌屬、丙酸桿菌屬、擬桿菌屬等菌群豐度[32],但也有研究顯示高蛋白質飲食減低腸道菌群的多樣性[33];高脂飲食可刺激膽汁分泌于腸道,有利于厚壁菌門以及變形菌門繁殖,但腸道菌群總體多樣性呈減少趨勢,同時還促使炎細胞因子高水平表達[34];而長期高纖維膳食可以保持腸道菌群的多樣性,還可增加SCFAs含量發揮抗炎作用[35];一項研究調查近3000名觀察對象的飲食結構與肺功能關系的研究發現長期高纖維膳食與肺功能指標呈正相關[36];此外一項隊列研究也證實高纖維膳食攝入可降低30% COPD發生風險[37]。因此,COPD患者保持高纖維膳食攝入、低脂飲食有利于保護腸道菌群多樣性,從而達到調節患者肺部炎癥反應及免疫功能改善的目的。

2 益生菌調節

益生菌(probiotics)是一類對宿主有益的活性微生物,常用于腸道菌群的調節[38],目前雙歧桿菌、乳酸桿菌是最廣泛應用的益生菌。在COPD動物模型上,發現通過補充益生菌可通過抑制中性粒細胞等促炎因子的遷移來緩解肺部炎癥和損傷[39]。此外,糞腸球菌、屎腸球菌屬于條件致病菌,大量繁殖加劇COPD患者炎癥反應[40],而補充益生菌能避免條件致病菌入侵、維持腸道菌群穩態、減少炎癥因子釋放,進而改善肺部健康[41]。同時臨床研究也證實益生菌的補充能有效調節腸道菌群,從而降低機體炎癥反應、改善患者病情[42]。

3 糞菌移植

糞菌移植(fecal microbiota transplantation, FMT)是指將健康人糞便中菌群通過一定的方式移植到患者胃腸道內,重建正常腸道菌群從而達到治療目的。通過飲食調節、補充益生菌調節腸道菌群外,FMT作為一種重塑腸道菌群的方法在消化、內分泌系統(如難治性艱難梭菌、潰瘍性結腸炎)等疾病中的研究取得了積極結果。因此也充分顯現出通過 FMT進一步恢復腸道菌群穩態以調節免疫抑制、肺部炎癥而改善COPD患者病情的可觀前景。目前,對COPD患者進行FMT研究證據不足,國內外對FMT的實驗室研究也十分貧乏。既往的研究將COPD患者的腸道菌群通過FMT的方式在健康小鼠中成功的建立COPD 特有的肺部炎癥反應,將COPD與腸道菌群失調相聯系,也證實COPD患者的腸道菌群的可移植性[15]。在肺氣腫模型小鼠中,研究表明FMT可明顯減輕模型小鼠病情的嚴重程度[43];以上研究都提示腸道菌群的紊亂與COPD病情惡化有緊密聯系,FMT作為重塑腸道菌群的方法也有望成為COPD治療的新策略。

五、總結與展望

腸道菌群與人類健康和疾病緊密相連已成為共識,近年來多項證據表明腸道菌群與COPD發生發展的相關性,但其通過血液循環、淋巴循環及免疫等與COPD相互作用的機制仍需進一步深入研究。多項研究揭示了通過飲食結構調整、補充益生菌及FMT等方式調節腸道菌群以改善COPD病情的潛力,然而在臨床應用中還面臨性別、年齡、地域、疾病狀態等多方面的影響,故還需多中心、大樣本的研究方法驗證。且隨著高通量測序技術、宏基因組學等科學技術的發展,未來或可更好理解腸道菌群與COPD相互作用的機制,并為COPD提供新的治療策略。