侖卡奈單抗在阿爾茨海默病治療中的研究進展

王帥飛 王小娟 孟歡歡 杜勤超 弋東敏 朱小賓

（1 浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院藥學部，浙江 杭州 310016；2 浙江大學醫學院附屬第一醫院臨床藥學部，浙江 杭州 310003；3 鄭州大學附屬鄭州中心醫院病案管理科，河南 鄭州 450007）

隨著我國人口老齡化速度的加快，癡呆已成為一種較為常見的神經退行性疾病，給社會發展和人民健康帶來沉重負擔。阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是老年人群中最常見的癡呆類型，占癡呆人數的60%～80%[1]。目前，AD的發病率和病死率逐年上升，已成為我國城鄉居民第五大死亡原因[2]。

AD的發病機制尚不清楚，多種學說——膽堿能損傷、β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）斑塊形成、tau蛋白磷酸化異常、興奮性神經損傷以及“微生物-腦-腸軸”等被相繼提出，也是目前AD治療藥物研究的基石[3-4]。然而，多年來AD的治療主要是改善患者癥狀，并沒有從根本上解決AD的發病原因和病理進展。2023年1月7日，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）加速批準侖卡奈單抗（lecanemab）用于早期AD患者的治療，并于7月6日完全批準上市，侖卡奈單抗是20年來首次完全獲批的一款用于AD的治療藥物，是Aβ靶向治療的重大突破，開啟了AD治療的新時代。

侖卡奈單抗是一種重組人源化免疫球蛋白γ1單克隆抗體，通過與腦內可溶性Aβ蛋白結合，促進患者腦部Aβ蛋白的清除，減少Aβ斑塊的形成，使患者認知功能的下降速度減緩27%[5]。目前，侖卡奈單抗用于早期AD治療的應用還未在我國獲批上市，本文通過對侖卡奈單抗的作用機制、臨床應用和安全性等研究進展進行簡要分析和綜述，以期為侖卡奈單抗在我國用于早期AD治療的相關研究和臨床應用提供參考和依據。

1 阿爾茨海默病的流行病學特征和臨床診治

最新統計數據顯示，目前全球AD和AD相關癡呆患者（Alzheimer's disease and related dementias，ADRD）人數約為5 500萬，預計2030年達到7 800萬，2050年增至1.39億[6]。我國現有ADRD人數為1 314.40萬，約占全球25.5%。年齡標準化患病率為788.3/10萬，年齡標準化病死率為23.3/10萬，略高于全球水平。自1990至2019年，我國AD死亡人數排名從第10位上升至第5位，疾病負擔從27位上升至15位，年齡標準化傷殘調整生命年增加5.7%。在40歲以上人群中，隨著年齡的增長，ADRD病死率和發病率呈上升趨勢，在85歲及以上年齡組達到最高水平[2]。

目前，AD的臨床診斷主要通過各種臨床認知評估量表（AD-8、MMSE、MoCA、ACE-Ⅲ等）、分子影像技術（MRI、CT、Aβ-PET、tau-PET、FDG-PET等）以及腦脊液、血液中的生物標志物和基因檢測等方法進行診斷[1,2,7]，根據ATN［淀粉樣蛋白（A）/病理性tau蛋白（T）/神經變性或神經元損傷（N）］診斷框架，Aβ陽性是AD的典型病理學特征[8-9]。

目前，AD的臨床治療主要是通過改善患者的認知癥狀來提高患者的生活質量，如膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等）、谷氨酸受體拮抗劑（美金剛）等[9]，這些藥物在一定程度上能夠緩解AD的臨床癥狀，但不能從根本上阻止AD的病理惡化和疾病進展。甘露特鈉是基于“微生物-腦-腸軸”學說開發的一款AD治療藥物[10]，然而其臨床Ⅲ期研究目前已暫停，雖然目前已在我國獲批上市，后期仍需更多的研究對其療效和安全性進行評價。

2 侖卡奈單抗的作用機制和藥動學特征

侖卡奈單抗是一種重組人源化單克隆抗體，對大腦內可溶性Aβ蛋白聚集體（寡聚體和原纖維）有高度的親和力，通過與早期AD患者腦內異常堆積的可溶性Aβ蛋白聚集體的靶向結合，并將其隔離形成可從循環中除去的免疫復合物，從而促進患者腦部Aβ蛋白的清除，減少Aβ斑塊的形成，改善AD患者的腦部病理特征，緩解疾病進展[11-13]。

在藥物代謝動力學方面[14]，按照10 mg/kg，2周1次，靜脈滴注的給藥方案，用藥6周后達到血藥穩態濃度。在0.3～15 mg/kg的給藥劑量范圍內，侖卡奈單抗的峰值濃度（Cmax）和血藥濃度時間曲線下面積（AUC）呈比例增加，穩態分布體積為3.22 L。侖卡奈單抗在體內主要是通過蛋白水解酶降解的方式進行消除，體內清除率為0.434 L/d，終末半衰期為5～7 d。目前，未進行侖卡奈單抗在肝腎功能損害患者中的藥代動力學特征評價，由于侖卡奈單抗主要通過蛋白水解酶降解，預計不會通過肝藥酶代謝或者腎臟清除。

3 侖卡奈單抗治療阿爾茨海默病的臨床研究進展

Swanson等[15]在856例AD患者中進行了一項雙盲、安慰劑對照的臨床2b期研究，通過正電子發射斷層掃描（positron emission tomography，PET）檢測腦部Aβ斑塊的變化情況，旨在對侖卡奈單抗用于AD引起的輕度認知障礙或輕度癡呆患者的治療效果進行評價。研究結果顯示，接受侖卡奈單抗治療患者的Aβ水平呈現出劑量與時間依賴的顯著下降，在接受10 mg/kg，2周1次的給藥劑量和頻度條件下，侖卡奈單抗治療組患者從基線到治療第79周，大腦中Aβ斑塊水平呈現出統計學意義上的顯著降低，而安慰劑組則保持不變。基于該項研究結果，2023年1月23日，FDA加速批準了侖卡奈單抗在AD早期治療中的應用。

隨后，Dyck等[5]進行了一項為期18個月的多中心、雙盲3期臨床研究，1 795例早期AD患者分別被分為侖卡奈單抗治療組（898例）和安慰劑治療組（897例）。研究結果顯示，兩組的基線臨床癡呆評分總和量表（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB）評分為3.2；治療18個月后，與安慰劑相比，侖卡奈單抗使早期AD患者的認知功能障礙進展速度減緩27%，兩組的CDR-SB評分分別為1.21和1.66（差異0.45，95%CI -0.67～-0.23，P＜0.001）。通過PET掃描以及相關量表測量大腦Aβ水平的變化，也得到了具有顯著統計學意義的結果。侖卡奈單抗組患者腦部的Aβ負荷降低幅度超過安慰劑組，治療組和安慰劑組的基線水平分別為77.92 centloids和75.03 centloids；治療18個月后，兩組的淀粉樣蛋白水平分別為-55.48 centloids和3.64 centloids（差異-59.12 centloids，95%CI -62.64～-55.60，P＜0.001）。在其他幾種AD相關的評分量表評估中，侖卡奈單抗也展現出明顯的治療優勢，兩組阿爾茨海默病評估量表-14項認知分量表（14-item cognitive subscale of the Alzheimer's Disease Assessment Scale，ADAS-cog14）評分分別為4.14和5.58（差異-1.44，95%CI -2.27～-0.61，P＜0.001）；兩組阿爾茨海默病綜合評分（Alzheimer's Disease Composite Score，ADCOMS）分別為0.164和0.214（差異-0.050，95%CI -0.074～-0.027，P＜0.001）；兩組阿爾茨海默病合作研究輕度認知功能障礙日常生活活動量表（Alzheimer's Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Scale for Mild Cognitive Impairment，ADCS-MCI-ADL）評分分別為-3.5和-5.5（差異2.0，95%CI 1.2～2.8，P＜0.001）。此外，在腦脊液亞組和血漿分析中，侖卡奈單抗治療組的Aβ蛋白、tau蛋白、神經變性和神經炎癥的標志物與安慰劑相比都有更大程度下降?；谠撗芯拷Y果，2023年6月9日，FDA召集了外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會，全票通過侖卡奈單抗在早期AD治療中的臨床獲益，并于2023年7月6號完全批準侖卡奈單抗用于早期AD的治療。

4 侖卡奈單抗導致的不良事件

研究表明，在早期AD的治療中侖卡奈單抗造成的嚴重不良事件發生率為14.0%，而安慰劑組為11.3%[5]。治療中的不良反應主要為淀粉樣蛋白相關影像學異常（amyloid-related imaging abnormalities，ARIA）和輸注相關反應。ARIA的發生機制目前尚不清楚，有假說認為侖卡奈單抗在清除腦部沉積的Aβ斑塊同時，能夠改善腦部血流狀況，從而引起ARIA反應。因此，對于正在服用抗凝血藥物、有明顯腦出血或者腦部腫瘤的患者，用藥期間應該密切關注其腦部血流狀況。①腦腫脹。研究表明，接受侖卡奈單抗治療的患者有更高的腦腫脹發生風險[5]。侖卡奈單抗治療組患者出現腦腫脹的比例為12.6%，而安慰劑組的這一比例則為1.7%。在治療過程中，大多數患者（91%）為輕度至中度腦腫脹，多發生在治療的前3個月（71%），通常在4個月內能夠得到明顯緩解。其中2.8%的患者腦腫脹癥狀較為明顯，主要癥狀表現為頭痛、視力障礙和意識混亂。②腦出血。研究表明，接受侖卡奈單抗治療過程中有17.3%患者出現腦出血，而安慰劑組則為9%，最常見癥狀是頭暈[5]。侖卡奈單抗治療組有5例（0.6%）出現大出血，而安慰劑組治療組中則有1例（0.1%）。基因水平研究結果表明，純合子載脂蛋白Eε4基因攜帶者ARIA伴水腫或滲出（9.2% vs.0）和ARIA伴腦微出血、腦大出血或表面鐵沉積癥（32.6%vs.3.8%）的發生率明顯更高。因此，對于有出血傾向的患者應予以密切關注，防范腦出血風險。③輸注相關反應。輸注相關反應是侖卡奈單抗治療過程中最常見的不良反應[5]，在影響＞10%的受試者中，侖卡奈單抗輸注相關不良反應的發生率為26.4%，安慰劑組則為7.4%。輸注相關反應大多為輕至中度（1或2級，96%），多在第一次用藥時時發生（75%），可以通過類固醇抗炎藥、抗組胺藥或糖皮質激素等進行預防。

5 結語和展望

隨著人口老齡化進程的加速，中國AD患者的發病率也逐年升高，目前其發病機制尚不清楚，相應的治療藥物也只能使其癥狀得到改善，并不能從根本上解決疾病的進展。Aβ蛋白堆積學說認為腦內Aβ斑塊的形成是導致AD的重要因素之一，但相應的靶向藥物卻鮮有成功[16]。作為二十年來首個獲得FDA完全批準用于AD治療的藥物，侖卡奈單抗的成功無疑是以Aβ為靶點的單克隆抗體在AD及相關神經退行性疾病領域的一大突破[17]。然而，侖卡奈單抗只能使早期患者認知功能衰退速率減緩27%，緩解疾病進程，并不能完全治愈。另外，侖卡奈單抗的治療費用為26 500美元/年，治療成本相當高，給普通患者帶來較大的經濟負擔[18]。2020年7月啟動的一項3期臨床研究（AHEAD 3-45，NCT04468659）[19]旨在評估在臨床前早期認知功能未受損的患者人群中，侖卡奈單抗能否減緩生物標志物（Aβ和tau蛋白）的變化和（或）認知能力下降。該研究預計于2027年結束，將為侖卡奈單抗作為一種潛在的AD預防性治療藥物提供更有價值的信息。此外，最近正在進行的皮下給藥方式的開發（NCT05045716），將使侖卡奈單抗治療的可及性、操作的方便性以及患者的依從性得到極大的提高[20]。

AD起病隱匿，早診斷、早治療對于疾病進展的控制和患者生活質量的提高至關重要。有研究表明，通過光學相干斷層掃描血管造影（optical coherence tomo-graphy angiography，OCTA）技術能夠在AD功能損害的早期階段檢測到視網膜中分子、細胞和結構的異常，將視網膜作為一種可靠的生物標志物，用于非侵入性AD的早期診斷[21]。在治療方面，除了侖卡奈單抗外，目前還有多款治療藥物（如Donanemab、Gantenerumab、HMTM等）[4,22]的臨床研究正在進行中，未來將會給AD患者帶來更多有效的治療方案。此外，由于AD的發病機制復雜，通過多學科、多方案聯合治療將會更有益于患者疾病進展的延緩和生活質量的提高。

目前，侖卡奈單抗尚未在我國批準上市，在我國人群中的有效性和安全性需要進一步的研究和評估。隨著各種生物學技術的不斷發展以及更多的臨床循證醫學證據的積累，將會有更多的AD生物學標志物被發現、更清晰的分子生物學機制被闡明、更精準有效的診療方案被提出，AD的早期、精準治療將會迎來更大的突破。