腎透明細胞癌腮腺轉移1例及文獻復習

白雪穎,沙 桐,史 冊

腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)是腎臟最常見和最具侵襲性的腫瘤,占所有成人惡性腫瘤的3%,占腎臟惡性腫瘤的90%以上。其發病率隨年齡的增長而增加,近75%的患者年齡在60歲以上。作為泌尿生殖系統最具侵襲性的腫瘤之一,RCC的預后較差。約25%的患者會發生遠處轉移,在接受系統治療后,只有2%～20%的轉移患者能夠延長生存期。RCC組織學上有3種分型,透明細胞型RCC,占70%～80%;乳頭狀RCC,占10%～15%;嫌色細胞型RCC,占4%～5%[1-2]。其中,透明細胞型RCC,即腎透明細胞癌(renal clear cell carcinoma,RCCC)具有高轉移潛能,常通過腎靜脈和腔靜脈進行血行播散[3]。最常見的轉移部位是肺(76%)、骨骼(42%)和肝(41%)[4]。轉移至腮腺的RCC罕見,據報道,在671例RCC患者中,僅1例出現腮腺轉移[5]。本文報告1例轉移至腮腺的腎透明細胞癌,并結合相關文獻對其診斷和治療等方面進行討論。

1 病例資料

患者,女,65歲。主訴:左耳下漸進性增大腫物2年余。現病史:兩年前患者偶然發現左耳下一“鵪鶉蛋”大小腫物,無疼痛不適。近兩年腫物漸進性增大,現為“鵝蛋”大小。既往史:34年前因右腎透明細胞癌行“右腎摘除術”。入院后專科檢查可見:患者面部不對稱,表情自如,無嘴角歪斜、眼瞼閉合不全等面神經受累癥狀,無耳垂麻木感。左腮腺區表面皮膚無橘皮樣外觀,無紅腫破潰,皮溫膚色正常。左耳下區可觸及直徑約6.0 cm大小的腫物,邊界清晰,前界至咬肌前緣,后界至胸鎖乳突肌前緣,上緣至顴骨顴弓下緣,下緣至下頜骨下緣。腫物質地中等,活動度差,輕度按壓痛。雙側頸部均未觸及明顯腫大的淋巴結。腮腺區彩超顯示:左側腮腺淺葉可見4.0 cm×2.9 cm×4.2 cm以實性為主的囊實性腫物,邊界清,形態較規則,遠場回聲增強,內可見散在數個小無回聲區,呈蜂窩樣改變,內另可見強回聲,內血流信號較豐富,最深層距體表3.1 cm。胸部X線片示:兩肺未見活動性病變。輔助檢查:血常規、尿常規、肝功能、凝血功能均未見異常。腎功能:尿酸(UA)397.3 μmol/L(參考值150.0～350.0 μmol/L)。初步診斷:左腮腺腫物(惡性腫瘤待排)。

由于患者家屬擔心全麻手術風險,堅決不同意進行全麻手術,患者于我院局麻下行“左腮腺腫物探查術”。術中見腫物呈紫紅色,與周圍組織明顯粘連,部分有包膜,腫物血供極為豐富,術中同樣診斷傾向于惡性病變,考慮到患者無法在局麻下耐受更大的手術,術中盡可能地切除全部腫物和周圍部分正常組織后送檢。與家屬溝通后決定先縫合創口,等待病理結果,再決定下一步治療方案。術后石蠟切片光學顯微鏡所見:腫瘤細胞彌漫成片,呈巢團狀、條索狀排列。腫瘤細胞細胞質透明,部分細胞細胞質含有嗜酸性顆粒,細胞核圓形、卵圓形,間質成分較少,竇狀血管豐富(圖1)。為判斷腫瘤是上皮還是間充質來源,需進行CK、EMA和Vimentin免疫組化染色。另外,表現為透明細胞的唾液腺原發性腫瘤可能是肌上皮來源腫瘤或者唾液腺透明細胞癌,需進行CEA、CK7、CK8/18、Calponin、SMA、S-100、p63、Mammaglobin、DOG-1、Muc-1和CK5/6免疫組化染色,以及AB和PAS組織化學染色。此外,由于腫瘤組織血管豐富,間質較少,不能除外轉移癌的可能,加之患者曾有腎透明細胞癌的病史,需進行TTF-1和CD10免疫組化染色。結果顯示(圖2):CK(+),EMA(-),Muc-1(-),Vimentin(+),CEA(-),CK7(-),CK8/18(+),Calponin(-),SMA(-),S-100(-),p63(-),CK5/6(-),TTF-1(-),Mammaglobin(-),DOG-1(-),CD10(+),Ki67陽性率5%～10%。特殊染色:AB(-),PAS個別細胞(+)。結合病史、形態學和免疫組化染色結果,最終病理診斷示:(左腮腺)符合腎透明細胞癌轉移。建議患者行PET-CT檢查以明確是否存在其他轉移灶,并轉診至綜合醫院進一步治療。

A:HE染色( ×40);B:HE染色( ×400)

A:CK陽性;B:Vimentin陽性;C:CD10陽性;D:CK8/18陽性;E:Ki67陽性率5%～10%

患者遵醫囑至綜合醫院,進行中醫中藥等治療。術后兩年后隨訪可知,目前療效尚可,但患者長期生存率及預后還需要進一步觀察。

2 討 論

大多數腮腺腫瘤是良性的,惡性腮腺腫瘤比較少見,占腮腺腫瘤的15%～25%。其中,轉移性腮腺腫瘤更少見,約占腮腺惡性腫瘤的5%[6]。轉移腫瘤的原發灶多來自于頭頸部,10%～20%的原發腫瘤發生在鎖骨下方,可來自于肺、腎、乳腺和胃腸道等[7]。對于腎的原發腫瘤,血尿、腰痛和腹部腫塊是RCC的典型癥狀,但是,RCC發病較為隱匿,常在患者檢查各種非特異性癥狀和其他腹部疾病時被發現。此外,RCC的遠處轉移十分常見,大多轉移至肺部(50%～60%)、骨骼和肝臟(30%～40%)、頭部和頸部(12%～16%)[8]。RCC轉移至腮腺較罕見,發生率約為0.149%[5],且臨床癥狀多不明顯,多表現為單側快速生長的無痛性腫塊,偶伴有疼痛、壓痛、搏動、耳鳴和/或同側面癱,嚴重時可影響吞咽和呼吸[9-10]。RCC最常見的組織學類型是RCCC,其光鏡下常表現為巢團狀排列的透明細胞,富含糖原,部分細胞細胞質內含有嗜酸性顆粒,間質血管豐富。其中,間質血管豐富是其典型的組織學表現,因此,通常可以看到位于血管腔內或透明細胞巢團之間的紅細胞[10]。RCCC表達CK、CD10、Vimentin和S-100[11]。

由于此例病例發生于腮腺,且腫瘤細胞細胞質透明,因此需要與含有透明細胞的唾液腺原發腫瘤相鑒別。含有透明細胞的唾液腺腫瘤占所有唾液腺原發腫瘤的1%,主要有:透明細胞癌(clear cell carcinoma,CCC)、肌上皮瘤、肌上皮癌、上皮-肌上皮癌(epithelial-myopeithelial carcinoma,EMC)、黏液表皮樣癌(mucoepidermoid carcinoma,MEC)、腺泡細胞癌(acinic cell carcinoma,AciCC)、多形性腺瘤(pleomorphic adenoma,PA)、嗜酸性腺瘤等[3,12]。

MEC主要由黏液細胞、表皮樣細胞和中間細胞構成,有時可見透明細胞。MEC中的黏液細胞含有黏蛋白(mucin),與透明細胞富含糖原不同,因此可通過AB、黏液卡紅和淀粉酶消化的PAS染色進行鑒別。以透明細胞為主的MEC較少見,從組織形態學上難以與透明細胞癌區分[13-15]。最近的研究發現,CRTC1-MAML2融合基因是誘導MEC發生的關鍵因素[16],可作為輔助診斷的重要手段[17-19]。

AciCC的腫瘤細胞表現為漿液腺泡細胞向分化,胞質內含有酶原分泌顆粒,PAS染色和淀粉酶消化的PAS染色呈陽性是診斷的關鍵,S-100、CEA和GFAP免疫組化染色呈陽性可以輔助診斷。盡管AciCC的診斷通常是建立在組織形態學表現的基礎上,但存在1%的病例,透明細胞占多數,此時僅靠組織形態學表現較難鑒別[10]。2019年,Haller等[20]發現,轉錄因子NR4A3在AciCC中具有重要的致癌功能。隨后的研究探索了NR4A3在AciCC中的表達,并發現,NR4A3免疫染色是AciCC的一種高度特異性和敏感性標記[21-22]。

PA是最常見的唾液腺良性腫瘤,形態學上以多形性為特征,表現為上皮和肌上皮成分,常含有黏液樣和軟骨樣組織。多項研究表明,通過免疫組化檢測PLAG1過表達是PA相對敏感的標記物,當腫瘤的組織形態不夠典型時,或可通過該方法明確診斷[23]。

嗜酸性腺瘤以嗜酸性細胞增生為主要特征,部分腫瘤細胞細胞質含大量嗜伊紅顆粒,胞核呈空泡狀,稱為“明細胞”。在“明細胞”之間還有一些細胞,胞核濃縮,細胞質嗜伊紅染色較深,稱為“暗細胞”。p63是區分RCC和嗜酸細胞病變最可靠的單一標記,RCC從不表達p63,而嗜酸性腺瘤p63染色通常為陽性[24]。

肌上皮瘤和肌上皮癌,腫瘤細胞形態多樣,當以透明細胞為主時,較難與其他含有透明細胞的腫瘤分辨,須借助免疫組織化學染色以鑒別肌上皮細胞的存在。上皮-肌上皮癌具有典型的雙層導管樣結構,內層為CK7和Cam5.2陽性的腺上皮細胞,外層為p63、Calponin和SMA陽性的透明肌上皮細胞。肌上皮瘤、肌上皮癌和上皮-肌上皮癌,其透明細胞為肌上皮起源,Vimentin、Calponin、α-SMA、S-100、p63和CK5/6可標記唾液腺腫瘤中的肌上皮成分[11]。而RCC不會表達任何肌上皮標志物。

唾液腺透明細胞癌是與RCCC鑒別的難點。形態學上,腫瘤由透明或嗜酸性細胞排列呈巢團、小梁或條索狀,間質玻璃樣變或黏液樣。僅通過形態學特征很難與RCCC區分,可根據免疫組織化學染色進行鑒別。唾液腺透明細胞癌對CK和p63呈陽性反應,對S-100、SMA、MSA、Calponin和GFAP呈陰性反應。而RCC從不表達p63[10]。研究發現,融合基因EWSR1-ATF1幾乎出現在所有的透明細胞癌病例中,在免疫組化染色結果不明確的情況下,分子檢測會使診斷更加明確[25]。此外,還可結合病史、臨床表現和輔助檢查等進行鑒別。

據報道,腮腺轉移癌的原發部位多來自于頭頸部,以鱗狀細胞癌、基底細胞癌和惡性黑色素瘤最多見[3,6]。雖然這些腫瘤中會有部分細胞表現為細胞質透明,但其他區域的腫瘤都存在相應的分化,可以幫助診斷。僅有10%～20%的腮腺轉移癌,來自鎖骨以下的部位,以肺、腎、乳腺和結腸多見[7]。其中,來自腎臟和大腸等區域的癌細胞可以轉移到頜面區域,并具有透明細胞分化的潛力[26]。當從組織形態上難以區分時,免疫組化可為腫瘤的原發部位提供線索。TTF-1和p40分別是肺腺癌和肺鱗癌的有效免疫標記物。Mammaglobin和GCDFP-15等是乳腺癌的特異性標記物。DOG-1是胃腸道腫瘤的特異性標志物[27-29]。

據報道,腎癌早期行腎摘除術后,有85%的腎癌患者會出現轉移[8]。癌癥轉移是一個復雜的過程,包括癌細胞侵襲原發部位、進入循環系統、在循環系統中生存、從循環系統中外滲并附著和定植在組織中。從原發腫瘤脫落并進入循環系統或淋巴系統的腫瘤細胞,稱為循環腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTCs)[30]。CTCs可隨血液循環或淋巴循環到處播散,成為播散性腫瘤細胞(disseminated tumor cells,DTCs)。DTCs定植于適合的生態位后,可以休眠數年或數十年,被重新激活后才發展為有癥狀的顯性轉移[31]。也就是說,當RCC發生遠處轉移時,單純切除局部轉移腫瘤,無法做到根治。因此建議本例患者經過綜合評估后,接受系統治療。

本例患者,轉移灶出現在原發灶切除34年后,提示我們腫瘤轉移或有相當長的“休眠期”,臨床醫生應增加對術后患者的關注,進行長期的隨訪及干預,實時監測患者的疾病狀態,盡早發現腫瘤的復發和轉移。同時,也提示靶向“休眠期”的腫瘤細胞或可成為臨床治療轉移癌的新思路。

綜上所述,RCC腮腺轉移較為罕見,且常無泌尿系統臨床表現,如腹痛、血尿和腹部腫塊等。對于該類患者,在常規組織病理學檢查基礎上,一方面應注意與其他具有透明細胞特性的疾病相鑒別,另一方面要詳細詢問病史,避免漏診和誤診。