RANKL靶向抑制對骨纖維結構不良治療的研究進展

劉鐘毓,白 丁,趙雪峰

0 引 言

骨纖維結構不良(fibrous dysplasia,FD)在我國發病率為 10/100萬～30/100萬,多見于15歲以下的青少年[1],居良性骨腫瘤首位[2-3]。FD由骨骼干細胞內GNAS基因激活型突變引發[4],其主要病理學改變是正常骨組織被纖維組織替代[5],常累及股骨、脛骨、脊柱、顱頜面骨等部位,可局部單發,也可全身多發[6]。根據累及部位和病損程度的不同,患者表現出不同程度的疼痛、骨骼畸形和骨折等癥狀[7],嚴重影響 FD患者生活質量[8]。當FD累及頜骨時還可引起顯著的牙槽骨擴張、牙齒移位、錯牙合畸形和牙齒發育障礙等癥狀[9-10]。

1 治療現狀

FD的治療原則是以觀察和藥物治療為主,手術為輔?？紤]到部分患者的FD病變具有自限性[11],對早期無癥狀且不伴病理性骨折的FD患者以定期隨訪為主;對于已經出現骨痛和骨轉化率升高的FD患者,可采用如雙膦酸鹽(bisphosphonates,BPs)等抗骨質吸收類藥物來緩解骨痛、減少骨折風險;對于嚴重病變導致骨骼畸形或骨折的患者,則需要進行手術治療[7]。然而,現有的治療手段并不能滿足臨床需求。有研究指出BPs對部分FD患者治療效果不佳,具體表現為疼痛緩解無效[12-14],以及無法延緩病程、預防骨折[15-16]。手術治療也存在一定局限性,一方面表現為多骨性FD或累及顱面骨、脊椎骨等復雜解剖結構的手術難度高、風險大;另一方面骨骼畸形一旦產生,手術不能完全消除;除此之外,術后復發風險高,尤其是尚處于生長發育期的患者[17-18]。綜上,臨床上亟需能有效防治FD的新型藥物。

陸續有研究提示:FD骨病損區出現的大量破骨細胞,介導嚴重骨吸收,其骨質破壞程度與RANKL的表達量成正相關[19]。因此,RANKL成為FD的潛在治療靶點。RANKL通過與破骨前體細胞表面核因子κB受體活化因子(receptor activator for nuclear factor-κ,RANK)特異性結合來促進破骨前體細胞向破骨細胞分化[20],并激活成熟破骨細胞,進一步增加其骨吸收能力[21]。2010年,一種重組人源性抗RANKL單克隆抗體Denosumab(狄諾塞麥,又稱地舒單抗、地諾單抗)獲得美國食品及藥物管理局(Food and Drug Administration,FDA)的批準,用于治療骨質疏松及繼發性骨腫瘤轉移事件[22]。

延續了抗骨質吸收在FD治療中應用的思路,2012年,首個應用Denosumab來治療FD的臨床病例被報道[17]。隨后,越來越多的臨床醫生和科研工作者圍繞RANKL靶向抑制對FD的治療效果進行研究。RANKL靶向抑制表現出優于BPs的FD治療效果[17,23-28],具體表現為:骨痛緩解、骨骼畸形改善[27,29]、骨轉化率降低。Denosumab逐漸成為臨床上對BPs治療效果不佳或產生耐藥性時的首選替代藥物[30-31]。在實驗室研究方面[32-34], RANKL靶向抑制在FD小鼠模型上也展示了出色的治療效果。值得注意的是,Denosumab的副作用被逐漸報道,包括停藥后骨轉化率偶有嚴重反彈[27,35],病程加速,并伴隨嚴重的高鈣血癥[36]。

本綜述將重點圍繞RANKL靶向抑制在FD治療中的有效性和安全性進行討論。

2 方 法

本綜述納入16篇與RANKL靶向抑制劑治療FD相關的文章包括:10篇臨床病例報道(12個病例)[17,23-29,37,38]、3篇動物實驗[32,34,39]和3篇觀察性研究[30,35,40]。相關信息整理見表1。

表1 FD的RANKL靶向治療病例匯總表

3 治療效果

通過對現有文獻的匯總,RANKL靶向抑制對FD治療中的有效性主要體現為緩解骨痛、降低骨轉換率和提高骨質量。

3.1 疼痛緩解

疼痛是FD最常見的并發癥之一,據報道81%的成人和49%的兒童FD患者均出現疼痛的癥狀[41]。疼痛的緩解被納入為本次藥效評價的重要指標。根據目前有具體治療信息報道的12例病例[17,23-29,37,38],絕大多數患者(11/12)在接受Denosumab治療后疼痛得到迅速且明顯的改善,其中82%的患者(9/11)在此之前有接受BPs治療無效的治療史[17,23-28,37]。僅有1例患者在接受Denosumab治療后疼痛無緩解,值得注意的是該患者被同時診斷為三叉神經痛[37]。FD相關疼痛緩解的具體表現包括:患者自覺疼痛完全消失[23,25]或不再依賴止痛藥[17];患者依據疼痛數字評分量表(numerical analog scale,NAS)描述疼痛的嚴重程度從重度(NAS 7～9)緩解至中度(NAS 4～6)[24,27]甚至輕度(NAS 1～3)[27,29]。相關動物實驗中缺乏關于疼痛指標的直接評估,但通過對小鼠的行為學分析可以間接得出RANKL靶向抑制能夠有效緩解FD相關疼痛的結論[39]。

現有的研究結果顯示RANKL靶向抑制可緩解FD相關疼痛,但其具體治療機制尚不明確,同時面臨長期給藥伴隨的耐藥問題。有報道指出,每次用藥后產生的“無痛間隔”會隨著用藥次數的增多而變短[25]。另有報道指出部分患者在連續用藥1.6年后出現耐藥,即藥物對疼痛的控制程度逐漸降低[35]。上述臨床現象背后的生物學機制是解決耐藥性的關鍵,有待進一步探索。

3.2 骨轉換率降低和骨密度增加

骨轉換指標(bone turnover markers,BTMs)和骨密度(bone mineral density,BMD)是骨病臨床監控的核心環節,是本次療效評估的重要指標。BTMs 是一項敏感性高、特異性強的骨質流失風險預測指標?，F有臨床數據顯示,多數FD患者的BTMs在治療前后的變化趨勢具有高度的一致性,即在治療前處于高水平,治療后被控制在正常范圍內波動[17,23,24,26-28,34,37-40]。這說明Denosumab可有效降低FD患者的骨轉化率,降低病理性骨折風險。

BMD是一項可獨立評價骨質流失程度、判斷骨質量的指標[42]。多數FD患者在接受Denosumab治療后BMD顯著回升[27-29,38],說明FD導致的骨質流失在治療后得到有效控制。動物實驗進一步證實,RANKL靶向抑制治療能夠延緩疾病進程、提高骨質量,具體體現在原病變區域內編織骨含量減少,骨的剛度和彈性模量提高[32,34,39]。

綜上,現有臨床研究和動物實驗均提示,RANKL靶向抑制治療能夠降低FD患者的BTMs,提高BMD,改善骨質量,從而有效控制疾病的進程。

4 停藥反彈現象

隨著RANKL靶向抑制在FD治療中的推廣,陸續有關Denosumab停藥后疾病復發甚至病程加重的報道引發學界的高度關注。現有臨床數據顯示,Denosumab治療有效的FD患者在停藥后發生停藥反彈現象(rebound phenomenon)的概率是100%[17,23-25],主要表現為不同程度的疼痛、BTMs反彈和高鈣血癥,上述癥狀可單一或合并存在。

4.1 停藥反彈現象的可能機制

致病基因GNAS的持續性激活突變是FD病變發生和發展的充分且必要條件[19]。除非包含GNAS突變的FD始發細胞大量凋亡、衰竭,GNAS分子信號通路回歸或接近正常水平,否則停藥后理論上會出現FD病變的復發[39]。

有學者提出假說,治療前BTMs越高,或Denosumab療效越明顯,停藥后反彈現象就越嚴重[40,43]。該假說與我們對比研究現有臨床數據后的結論具有一致性,即Denosumab停藥后出現惡性高鈣血癥的患者[17,28]有以下三個特點:其一,患者年齡小,正處于生長發育期;其二,原發病灶侵襲性強,病灶范圍不斷擴大;其三,給藥策略是每月按時給藥,而非依據患者主觀上疼痛的復發,這樣導致用藥頻率更高、劑量更大。上述假說和臨床觀察結論支持生長發育期的患者和原發病灶侵襲性強的患者是停藥后發生惡性高鈣血癥的高風險人群。雖然該結論有待進一步機制研究的證實,但在現階段的FD停藥管理工作中具有一定的參考價值。

未來可以考慮通過對GNAS信號通路水平進行評估,并結合原發病灶嚴重程度來作為停藥或藥物劑量調整的指導。

4.2 疼痛復發和BTMs反彈

Denosumab單次給藥后疼痛復發和BTMs反彈一般發生在停藥的3～6個月后[23,25];連續給藥一段時間后的復發時機差異較大,7個月至2年不等[17,28-29],給FD的臨床管理帶來了巨大的挑戰。有研究顯示疼痛和BTMs在停藥后的波動曲線具有強相關性,提示疼痛的復發與骨代謝水平關系密切[23]。

4.3 高鈣血癥

目前有關停藥后惡性高鈣血癥的報道共3例[17,28,40],具體表現為惡心、嘔吐、心律失常。從Denosumab在骨質疏松治療的應用中得知,高鈣血癥的發生與停藥后BTMs反彈有關[44],其機制是破骨活動活躍導致骨內大量鈣離子釋放[45]。FD患者停藥后的惡性高鈣血癥事件的發生率(3/31)低于BTMs反彈的發生率(24/31)。事實上,不少患者在停藥后只經歷無癥狀的、輕度的血鈣升高,且無需藥物介入就能自行恢復[23-25,29,35,40]。這提示,BTMs的反彈不能充分解釋惡性高鈣血癥發生的機制,有待進一步研究。

為防止Denosumab停藥后高鈣血癥的發生,有研究提出可以采用逐步減藥的方法作為預防措施[36]。也有研究通過及時補充BPs實現了高鈣血癥的快速緩解,并提出可以將常規補充BPs作為Denosumab停藥后預防高鈣血癥的措施[28]。

綜上,Denosumab停藥反彈中惡性高鈣血癥的發生機制和風險管理有待進一步研究和完善。

5 給藥策略

目前尚無針對RANKL抑制劑在FD病例中應用的專家共識。有研究指出Denosumab抑制骨吸收的持續時間呈現劑量依賴性[46],停藥后疾病復發與Denosumab在骨內不會長時間停留有關[47]?？紤]到包含GNAS突變的FD始發細胞的存在是疾病復發的根本原因[39],有研究建議Denosumab在FD疾病治療中應長期使用[35-36]。尋找能夠穩定維持且有效的最低血藥濃度是長期安全用藥的關鍵。

目前尚無Denosumab在FD患者體內的藥物代謝動力學研究,臨床上只能參考該藥物在實體腫瘤骨轉移患者[48]和骨質疏松患者[49]中的推薦劑量,因此該藥物在FD治療中的使用頻率和劑量相差較大。例如,目前已報道的最低劑量是每3個月皮下注射60 mg Denosumab[27];最高劑量是在首月每周皮下注射120 mg Denosumab,此后給藥頻率和劑量遞減[29]。除此之外,還有依據患者的體重計算劑量[17,26],或依據患者主觀疼痛來決定給藥時機的案例(表2)[25]。以上病例都獲得了較好的治療效果。需要注意的是,一項基于實體腫瘤骨轉移病例的藥物代謝動力學研究指出,沒有必要根據患者的體重、年齡、種族和腫瘤類型來對劑量進行調整,因其藥物代謝動力學特征是基本一致的[50]。

表2 Denosumab給藥策略匯總表

基于目前可分析的臨床資料,現階段推薦低劑量、長期給藥、慎重停藥的用藥原則。未來還需要更多的研究來探索最佳給藥策略。

6 副作用

由于Denosumab應用于FD治療的臨床經驗有限,目前鮮有副作用的報道。然而,該藥物在骨質疏松和骨腫瘤治療中應用廣泛,在展示出顯著治療效果的同時,也出現了一系列副作用,均與BTMs的抑制有關,具體表現為以下5個方面。

6.1 頜骨骨壞死

頜骨骨壞死(osteonecrosis of the jaw,ONJ)是一種抗骨吸收藥物治療相關的罕見嚴重不良事件[48],表現為頜面部骨質的進行性破壞[51]。在骨巨細胞瘤(giant cell tumor of bone,GCTB)的研究中發現,大劑量Denosumab的使用會導致1%～5% ONJ的發生率[48]。頜骨骨壞死的發病機制目前尚不明確,有研究認為與骨重建受到抑制和血管生成受到抑制有關[52]。截至目前,已有一位FD患者被報道在接受RANKL靶向治療過程中出現ONJ[35]。需要注意是,有研究認為改用Denosumab前的BPs治療可能是加劇頜骨骨壞死發生的一個危險因素[51]。

6.2 低鈣血癥

在使用Denosumab治療骨相關事件(skeletal-related events,SREs)的過程中,低鈣血癥是一種常見的副作用[53],這是由于抗吸收藥物會抑制破骨細胞介導的骨骼鈣離子的釋放。截至目前,已有一位FD患者被報道在接受Denosumab治療的過程中出現低鈣血癥?？紤]到低鈣血癥作為Denosumab的副作用在骨質疏松的治療中已被大量報道[29],有研究建議BTMs高的患者在治療前應該常規補充鈣和維生素D[25],并建議采用較低的Denosumab起始劑量,當BTMs降低后再逐步提高劑量[17,28]。

6.3 非病灶區骨密度增加

由于全身用藥的緣故,患者在接受Denosumab治療后BTMs降低,在病灶區體現為對病理性骨質破壞的控制,而在非病灶區則體現為骨密度的增加。目前已有一例相關報道:一名13歲FD患者在經歷3.5年的Denosumab治療后出現非病灶區骨密度增高。慶幸的是Denosumab對非病變區的影響在該患者身上是可逆的,患者在停藥2年后非病灶區骨密度逐漸恢復正常[28]。在未來臨床工作中,需要針對RANKL靶向抑制治療有可能帶來的非病灶區的骨密度增加進行嚴格監測。

6.4 生長發育和牙齒萌出

Denosumab能通過抑制骨吸收影響生長發育期的骨塑建(bone modeling)[54]。有動物研究顯示,大劑量的Denosumab對骨骼生長發育和牙齒的萌出存在抑制作用[55],然而,臨床上尚未有此不良反應的報道[17,56],這可能與用藥時患者年齡和牙齒、骨骼發育狀態相關。僅一項臨床研究關注了Denosumab對牙齒和身高的副作用[17],并證實Denosumab對生長沒有顯著的不良影響。故RANKL靶向治療是否對兒童生長發育和牙齒萌出存在負面影響有待進一步論證。

6.5 牙頸部外吸收

有個別關于全牙列在Denosumab停用后出現牙頸部外吸收的報道[57],這可能與停藥后BTMs和破骨細胞活性的升高有關[58]。盡管目前FD的RANKL靶向治療中暫未出現此類副作用,但未來全面的口腔檢查應該成為FD患者的常規例行檢查。

7 結語與展望

現有研究證明RANKL靶向抑制治療能夠有效緩解FD患者的疼痛,延緩疾病進程,提高骨質量。但仍然缺乏給藥策略的共識[53,59]。同時,應該注意監測RANKL靶向抑制治療結束后的反彈效應和高鈣血癥,并給予及時治療,這在重癥FD患者中顯得尤為重要[40]。除此之外,RANKL靶向抑制對疼痛的治療機制,停藥反彈現象的產生機制、預防和管理,以及長期給藥的風險管理和副作用等方面還存在大量的研究空白,這些都將是未來的研究重點。