非甾體抗炎藥相關小腸損傷的研究進展

陳佳祎，潘瑩倩，張新軍，余軒

非甾體抗炎藥相關小腸損傷的研究進展

陳佳祎，潘瑩倩，張新軍，余軒

寧波大學附屬第一醫院消化內科，浙江寧波 315000

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）是臨床上廣泛應用的抗炎、鎮痛類藥物，可用于慢性疼痛、骨關節炎、類風濕性關節炎等多種疾病的治療，但其會對患者的胃腸道、心血管、腎臟等造成損傷。近年來，隨著小腸診斷技術的不斷發展，NSAID相關小腸損傷受到越來越多學者的關注。本文對NSAID誘導小腸損傷的研究進展進行綜述，旨在為其臨床診治提供依據。

非甾體抗炎藥；小腸損傷；不良反應

非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug，NSAID）可用于慢性疼痛、骨關節炎、類風濕性關節炎等多種疾病的治療，但其會對患者的胃腸道、心血管、腎臟等造成損傷[1]。膠囊內鏡等下消化道診斷技術的應用使得下消化道并發癥的確診人數逐漸增多。研究顯示，40%的NSAID相關嚴重消化道損傷是下消化道損傷[2]。70%長期服用NSAID的患者被發現存在小腸黏膜損傷，30%～40%的患者存在小腸潰瘍或小腸糜爛[3]。目前，關于NSAID誘導小腸損傷的機制尚不明確，且尚無較為成熟的治療策略。本文對NSAID誘導小腸損傷的研究進展進行綜述，旨在為其臨床診療提供依據。

1 NSAID概述

NSAID通過阻斷環氧化酶（cyclooxygenase，COX），抑制花生四烯酸合成前列腺素（prostaglandin，PG）[4]。COX分為COX-1和COX-2兩種亞型，二者的結構和生物學功能不同。COX-1是一種組成酶，其存在于各種器官的細胞中，通過調節PG水平維持細胞的正常功能，可參與體內穩態的維持、黏膜保護的介導、血小板聚集的促進及腎微循環的調節等過程；COX-2是一種誘導酶，其表達通常由炎癥因子誘導，在機體損傷時可催化PG的產生。NSAID的抗炎作用與COX-2的抑制有關，而胃腸道不良反應通常歸因于COX-1的抑制[5]。

NSAID可分為3類，其分別為：①選擇性COX-1抑制劑，包括乙酰水楊酸類（acetylsalicylic acid，ASA），如阿司匹林等；②非選擇性COX抑制劑，如雙氯芬酸、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛、萘普生等；③選擇性COX-2抑制劑，如美洛昔康、尼美舒利、塞來昔布、羅非昔布、羅美昔布等[6]。長期使用ASA藥物會誘導小腸炎癥的發生；即便是短期使用ASA藥物，腸道屏障功能也會受損。Endo等[7]將健康志愿者分為對照組和實驗組，其中實驗組接受低劑量ASA治療，對照者則不服用任何藥物；14d后結果顯示，實驗組小腸損傷發生率顯著升高。ASA對小腸的致潰瘍作用較胃嚴重[8]。

2 NSAID的損傷機制

2.1 抑制COX-1的表達

NSAID通過抑制COX-1，阻止花生四烯酸合成PG。PG可上調黏膜血流量并調節腸蠕動，在維持腸道完整性方面發揮重要作用[9]。PG合成減少后，黏膜細胞的增殖受到抑制，黏膜血流量減少、完整性降低，中性粒細胞浸潤，小腸的防御系統受損[10]。

2.2 抑制線粒體功能

NSAID可擴散至上皮細胞，并在胞質中發生電離。其電離形式與線粒體膜發生相互作用，氧化磷酸化的線粒體解偶聯，其呼吸作用受到抑制。線粒體的形態發生改變，細胞間連接的完整性受到影響，腸道通透性增加，屏障功能被破壞[10]。

2.3 影響腸道菌群的水平

革蘭陰性菌是NSAID引起腸道潰瘍的重要因素[11]。長期使用NSAID可導致革蘭陰性菌水平增加，并強化其損傷作用。革蘭陰性菌和內源性分子通過Toll樣受體-4協同觸發炎癥級聯反應，誘導細胞因子的過度表達可激活NLRP3炎癥小體。NLRP3炎癥小體是一種多蛋白復合物，可將前白細胞介素-1β加工為成熟形式，促進中性粒細胞在黏膜中積聚，導致腸道損傷[12]。

2.4 破壞磷脂層

磷脂和NSAID均是兼性分子，具有親水的極性頭基團和疏水的尾部區域。磷脂層可限制親水性大分子、消化酶和細菌進入表面上皮。NSAID可降低磷脂層的疏水性，損害疏水性屏障，從而增加腸道的通透性[10]。

2.5 協同膽汁損傷

磷脂酰膽堿是膽汁中存在的主要磷脂，是防止膽鹽損傷胃腸道上皮細胞的主要物質。NSAID可抑制磷脂酰膽堿的保護作用，促進膽鹽對上皮細胞的清除作用。此外，NSAID可與膽鹽發生化學反應，形成“超毒性”膠束[11]。多種NSAID及其代謝物可被回腸吸收，經膽鹽腸肝循環隨膽汁釋放至十二指腸，多次損傷小腸黏膜[13]。

2.6 抑制一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成

NO可發揮與PG類似的保護作用，二者均具有調節黏膜血流量、修復損傷黏膜的功能，在維持胃腸道黏膜方面發揮關鍵作用。NSAID具有抑制NO合成、破壞胃腸道的作用[2]。

3 NSAID相關小腸損傷的危險因素

并非所有服用NSAID的患者均會出現消化道并發癥，損傷的發生與相關危險因素有關。NSAID誘導消化道損傷的危險因素包括年齡、共病狀態、既往消化道潰瘍史、幽門螺桿菌感染、高劑量或使用2種及以上NSAID、同時服用抗血小板或類固醇類藥物、同時使用抗凝藥物或糖皮質激素等[14]；空腹服用NSAID、不健康的生活方式及肝臟疾病也是其常見危險因素[5]。

NSAID誘導的小腸損傷亦受質子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）的影響。研究顯示，PPI奧美拉唑和蘭索拉唑等可降低大鼠腸道中空腸放線菌和雙歧桿菌水平，改變腸道微生物群組成，加重NSAID誘導的腸病[11]。另一項隨機對照試驗亦發現，與COX-2+安慰劑組相比，COX-2+PPI組受試者小腸損傷的風險顯著增加[15]。另一項多中心病例對照研究表明，PPI是小腸出血的獨立危險因素[16]。

遺傳多態性亦是NSAID誘導小腸損傷的危險因素。在服用塞來昔布聯合雷貝拉唑的受試者中，CYP2C19基因多態性可增加腸道的損傷風險[17]。Handa等[18]研究發現，CYP4F11、CYP2D6、CYP24A1、GSTP1、GSTP1是ASA誘導小腸出血的危險因素。Fujimori等[19]研究證實，BPIFB4多態性與NSAID相關小腸損傷風險增加相關。

4 NSAID相關小腸損傷的臨床表現

NSAID相關小腸損傷的臨床表現包括潰瘍、出血、腸梗阻和腸穿孔等[12]。經NSAID治療患者的下消化道出血風險高于其他患者。NSAID誘導的小腸損傷是不明原因消化道出血的最常見原因之一[20]。另有研究表明，超過50%的服用NSAID患者會出現貧血，但其中60%的患者在其胃腸鏡檢查中未發現損傷，推測小腸出血可能是服用NSAID患者貧血的常見原因[21]。NSAID會損傷小腸黏膜，干擾腸道對鐵的吸收，造成腸道相關隱性或顯性失血，從而導致缺鐵性貧血[5]。

隔膜樣狹窄是一種具有特異性，與NSAID相關的罕見并發癥。NSAID引發的炎癥可導致黏膜和黏膜下纖維化，引起隔膜樣黏連狹窄，嚴重者甚至出現穿孔。膠囊內鏡相關研究發現，2%的服用NSAID超過3個月患者存在隔膜樣狹窄[22]。

5 NSAID相關小腸損傷的內鏡下表現

NSAID可誘導小腸黏膜損傷，表現為紅斑、水腫、糜爛、潰瘍或嚴重狹窄等，內鏡是其診斷的金標準[21]。對40例連續2周服用NSAID的健康志愿者進行膠囊內鏡檢查，68%志愿者的檢查結果顯示異常；將異常膠囊內鏡檢查結果分為黏膜破裂、黏膜脫落、皺襞變紅、瘀點或紅點及不明來源血液等，黏膜破損約占40%，是最常見的損傷形式。小腸損傷的類型因部位的不同而有所差異。黏膜脫落病變常出現在近端小腸黏膜，潰瘍常出現在遠端小腸黏膜，而糜爛則分散于小腸各處[20]。Wang等[23]研究發現，隔膜樣狹窄以發生在小腸為主，主要位于回腸。

6 NSAID相關小腸損傷的治療

目前，NSAID相關小腸損傷的治療方案尚不明確，唯一顯著有效的方法是停用NSAID[13]。下列藥物被證實對NSAID相關小腸損傷具有一定的療效。

6.1 米索前列醇

米索前列醇是一種PG類似物，可較好地促進黏膜愈合[24]。Kyaw等[25]對阿司匹林所致小腸出血患者開展研究，結果發現連續使用米索前列醇8周的患者，其小腸潰瘍愈合情況優于對照組。Taha等[26]對NSAID所致小腸潰瘍患者進行8周的治療；結果顯示，54%的米索前列醇組患者小腸潰瘍或糜壞完全愈合，而安慰劑組則只有17%的患者完全愈合。米索前列醇具有潛在保護作用，但在臨床試驗中應用米索前列醇后，患者的不良反應發生率顯著增加，其安全性有待于證實。

6.2 瑞巴派特

瑞巴派特對胃腸道具有保護作用，可誘導COX-2的表達、抑制炎癥因子的表達、調節腸道微生物群等，并可減少小腸潰瘍的發生。研究顯示，給予NSAID腸道損傷大鼠瑞巴派特治療后，其小腸絨毛變長、隱窩深度增加變淺、絨毛長度/隱窩深度比值升高，表明瑞巴派特對NSAID所致小腸損傷有明顯的改善作用[27]。

6.3 抗生素

腸道菌群失調是NSAID損傷小腸黏膜的重要機制之一，抗生素調節腸道菌群是治療NSAID所致小腸損傷的新策略[10]。一項動物研究表明，利福昔明可預防吲哚美辛誘導的腸道損傷，抑制組織炎癥、氧化應激和消化道出血，亦可逆轉NSAID誘導的細菌種群變化、增加雙歧桿菌和乳酸桿菌的相對豐度[28]。Colucci等[29]利用大鼠模型探究NSAID相關腸道損傷的病理生理學機制，研究發現利福昔明可通過其抗菌、抗炎作用預防雙氯芬酸誘導的腸病。盡管抗生素對NSAID誘導的腸病有防治作用，但上述結論在很大程度上基于動物模型研究[30]。

6.4 新型小腸治療藥物

新型小腸治療藥物包括釋放硫化氫的NSAID（hydrogen sulfide-releasing NSAID，H2S-NSAID）及釋放NO的NSAID（NO-releasing NSAID，NO-NSAID）等。NO和硫化氫在維持胃腸道穩態方面起關鍵作用。抑制硫化氫可增加NSAID誘導的黏膜損傷，而H2S-NSAID可促進黏膜愈合[31]。一項人體試驗表明，與傳統萘普生相比，NO-萘普生可顯著降低胃十二指腸糜爛程度及小腸通透性[8]。

7 小結與展望

NSAID相關小腸損傷主要歸因于NSAID對COX-1的抑制。與非選擇性COX抑制劑相比，選擇性COX-2抑制劑對小腸的損傷較小。除此之外，NSAID也可通過與小腸上皮細胞線粒體相互作用、影響腸道菌群、破壞磷脂層、與膽汁相互作用、抑制NO的形成等機制造成小腸損傷；除常規NSAID相關消化道損傷的危險因素外，NSAID相關小腸損傷還受PPI及遺傳多態性的影響。目前，內鏡是診斷NSAID誘導小腸損傷的金標準。研究表明，米索前列醇、瑞巴派特、抗生素及其他新型藥物對NSAID誘導的小腸損傷有一定的防治作用，但仍需大規模、長期臨床研予以進一步驗證。

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（2022–12–10）

（2022–12–26）

R574

A

10.3969/j.issn.1673-9701.2023.29.031

浙江省衛生健康科技計劃項目（2022KY1150）

張新軍，電子信箱：zxj14@163.com