達格列凈聯合司美格魯肽對2 型糖尿病合并代謝相關脂肪性肝病患者糖脂代謝、肝功能和肝纖維化指標的影響

代閃，王辰

徐州市賈汪區人民醫院內分泌科，江蘇徐州 221000

2 型糖尿病（type2 diabetes mellitus, T2MD）發病機制與胰島素不足或胰島素抵抗有關，其主要表現為糖脂代謝功能紊亂[1]。代謝相關脂肪性肝病（metabolic related fatty liver disease, MAFLD）是一種因脂肪大量堆積肝細胞內而引發的良性肝臟疾病[2]。T2MD 與MAFLD 相互作用，可導致病情快速惡化，引發肝纖維和肝功能的損害，嚴重影響患者的日常生活[3]。達格列凈作為首個應用于臨床的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2 抑制劑，可通過抑制腎臟吸收葡萄糖，保護胰島β 細胞，以提高胰島素的敏感性，而在降低肝內脂肪含量，減輕肝脂肪變性，緩解肝纖維化進展方面也發揮了一定作用[4]；司美格魯肽作為新近上市的胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP1-1）受體激動劑，可以兼并降糖、減重等多重作用。有研究表明，GLP1-1 類藥物其具有改善肝脂肪變及肝纖維化進展的作用[5-6]。基于此，本研究選取2021 年7 月—2022 年12 月徐州市賈汪區人民醫院收治的120 例T2DM 合并MAFLD 患者進行研究，旨在分析達格列凈與司美格魯肽聯合用藥的療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的120 例T2DM 合并MAFLD 患者，采用雙盲法將其分為單一組和聯合組，每組60 例。單一組男38 例，女22 例；年齡24～74 歲，平均（49.25±4.23）歲；體質指數25～34 kg/m2，平均（28.82±3.25）kg/m2。聯合組男37 例，女23 例；年齡23～74 歲，平均（48.36±4.13）歲；體質指數25～33 kg/m2，平均（29.12±3.35）kg/m2。兩組一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①符合T2DM 診斷標準[7]；②符合MAFLD 診斷標準[8]；③近1 個月內未接受過血糖、血脂治療；④無精神類疾病；⑤生活自理能力較好；⑥患者知情同意本研究。

排除標準： ①伴有嚴重臟器損害者；②伴有其他糖尿病綜合征者；③中途因事退出研究者；④近6個月內出現腦出血者；⑤合并傳染性疾病者。

1.3 方法

兩組均給予鹽酸二甲雙胍片（國藥準字H20054790；規格：0.25 g）治療，口服，0.5 g/次，2 次/d；另外，指導患者飲食及運動。

單一組給予達格列凈治療：早餐前口服達格列凈片（國藥準字HJ20170120；規格：10 mg/片）10 mg，1次/d。

聯合組在單一組基礎上聯合司美格魯肽治療：給予司美格魯肽注射液（國藥準字SJ20210014；規格：1.34 mg/mL，1.5 mL/支），初始劑量為0.25 mg，1次/周，連續使用4 周后增加劑量為0.5 mg，1 次/周，6 個月為1 個療程。兩組均于治療6 個月后，對療效進行評估判定。

1.4 觀察指標

1.4.1 用藥前后糖脂代謝指標 用藥前和用藥6 個月后分別采集患者清晨、餐后2 h 靜脈血3 mL，采用血糖儀及其配套試紙檢測患者空腹血糖（fasting blood glucose, FPG）和餐后2 h 血糖（2-hour postprandial blood glucose, 2 hPG）；使用全自動生化分析儀檢測糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin, HbA1c）、三酰甘油（triglyceride, TG）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）指標水平。

1.4.2 用藥前后肝功能指標 用藥前和用藥6 個月后進行生化檢驗，采集空腹靜脈血3 mL，采用全自動生化分析儀檢查谷丙轉氨酶（alanine aminotransferase, ALT）、谷草轉氨酶（glutamic oxalic aminotransferase, AST）指標水平。

1.4.3 用藥前后肝纖維化指標 用藥前和用藥6 個月后進行生化檢驗，采集空腹靜脈血3 mL，采用化學發光法檢測Ⅲ型前膠原（type Ⅲ procollagen，PCⅢ）、Ⅳ型膠原（type IV collagen, CⅣ）、層粘連蛋白（laminin, LN）、透明質酸（hyaluronic acid, HA）指標水平。

1.4.4 用藥后的不良反應 包括低血糖、惡心嘔吐、皮疹、腹瀉等。

1.5 統計方法

采用SPSS 27.0 統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以()表示，行t檢驗，計數資料用例數（n）和率（%）表示，行χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者用藥前后糖脂代謝指標比較

用藥前，兩組患者的糖脂代謝指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，聯合組的糖脂代謝指標均優于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者用藥前后糖脂代謝指標比較()

表1 兩組患者用藥前后糖脂代謝指標比較()

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續表1

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2.2 兩組患者用藥前后肝功能指標比較

用藥前，兩組患者的肝功能指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，聯合組患者肝功能指標均低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者用藥前后肝功能指標比較［()，U/L］

表2 兩組患者用藥前后肝功能指標比較［()，U/L］

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2.3 兩組患者用藥前后肝纖維化指標比較

用藥前，兩組患者的肝纖維化各項指標比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；用藥后，聯合組患者肝纖維化各項指標均低于單一組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者用藥前后肝纖維化指標比較()

表3 兩組患者用藥前后肝纖維化指標比較()

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2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

聯合組不良反應總發生率為3.34%，單一組不良反應總發生率為6.67%，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生率比較

3 討論

T2DM 合并MAFLD 是臨床上常見的慢性綜合病癥之一，二者發病機制均與糖脂功能代謝異常、胰島素抵抗或不足有關[9]。近年，隨著人們生活質量的提高，T2DM 合并MAFLD 發病率逐年增長，且逐漸趨于年齡化，嚴重影響社會健康[10]。T2DM 與MAFLD 兩種疾病合并時，會起到相互促進的作用，繼而加重患者糖脂代謝異常，增加治療難度。生活方式干預是T2DM 合并MAFLD 治療的基石，而在降糖藥物選擇方面，應兼顧改善胰島素抵抗、保護肝功能、改善肝纖維化等。達格列凈、司美格魯肽在降糖及改善胰島素抵抗方面效果顯著，在減少肝臟脂肪含量、改善肝纖維化程度方面均可發揮一定作用[11-12]。

本研究中，聯合組用藥后糖代謝指標均低于單一組（P＜0.05）。分析原因，達格列凈可通過抑制鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2，減少腎臟對葡萄糖的重吸收，以達到降低血糖水平的作用[13]；司美格魯肽是GLP-1 類似物，對于低血糖，可刺激胰島素，促使其釋放，對于高血糖素，可抑制其分泌，以達到降低血糖的目的[14]。二者聯合使用時，可以發揮協同作用，從多個方面降低血糖水平，以減少高糖毒素對患者胰島功能的損害，從而保護胰島細胞。本研究中，聯合組用藥后TG、TC、LDL-C 指標均低于單一組，HDL-C 指標高于單一組（P＜0.05）。分析原因，達格列凈可通過抑制SGLT2 激發脂肪酶的活性，加快降糖時的脂肪代謝，此外，司美格魯肽可以減緩胃排空速度，二者聯合應用可促使膽固醇和TG 的分解代謝，從而起到減重降脂的作用[15]。本研究中，聯合組用藥后肝功能指標均低于單一組（P＜0.05），提示聯合用藥可有效降低患者的肝脂質合成，改善肝功能。分析原因，達格列凈聯合司美格魯肽可通過調節血脂、血糖水平促使脂聯素合集，以減輕機體內的氧化應激反應，降低胰島素抵抗，從而減少肝臟處的脂肪堆積，改善肝功能[16]。本研究中，聯合組用藥后PCⅢ、CⅣ、LN、HA 均低于單一組（P＜0.05），提示聯合用藥可有效改善肝纖維化指標。達格列凈具有抑制TGF-p1/p38MAPK 的活化的作用，聯合司美格魯肽應用可有效緩解肝臟的退行性、壞死及纖維化，從而逆轉或阻止肝臟纖維化發展[17]。本研究結果還顯示，聯合組的不良反應發生率與單一組相比，差異無統計學意義（P＞0.05），提示達格列凈與司美格魯肽聯合應用具有較高的安全性。在鄭美斯等[18]研究中，達格列凈聯合司美格魯肽與單一達格列凈治療2 型糖尿病患者，不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），與本研究結論一致。

綜上所述，對T2DM 合并MAFLD 患者給予達格列凈與司美格魯肽聯合應用可有效控制血糖、血脂水平，減輕肝功能損傷，減緩肝臟纖維化，安全可靠，具有良好的治療前景。