中藥注射液輔助治療膿毒性心肌病的網(wǎng)狀Meta分析*

梁立新 劉紅旭 林孟柯 王曉鵬 賈思涵 劉清泉

（1.北京中醫(yī)醫(yī)院順義醫(yī)院，北京 101300；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院，北京 100010）

膿毒癥是機體對感染產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)失調(diào)而引起生理學(xué)和器官功能損害的臨床綜合征［1］，其病情進(jìn)展迅速、預(yù)后兇險，是危重病醫(yī)學(xué)面臨的突出難題。流行病學(xué)資料顯示，中國每100 名ICU 患者中有20.6 例為膿毒癥患者，其ICU 病死率和住院期病死率分別為29.6%和32.1%［2］。心臟是膿毒癥病程中易損害的重要靶器官之一，50%的膿毒癥患者會出現(xiàn)不同程度的心肌抑制，與心功能正常的患者相比，膿毒性心肌病（SICM）患者的死亡率可增加20%［3］。

西醫(yī)對于SICM 的治療以液體復(fù)蘇、抗感染、器官支持治療為主［4］，目前的治療方法可以為SICM 患者機體提供支持，但存在不能有效阻斷由感染啟動的心肌損害等問題。從癥狀表現(xiàn)以及臨床演變過程來看，SICM 輕者歸屬于中醫(yī)“心悸”“胸痹”等疾病［5］，重者可歸于“厥證”“脫證”等范疇［6］。“正虛毒損，絡(luò)脈瘀滯”是其基本病機，扶正解毒通絡(luò)是其基本治則［7］。研究表明，中醫(yī)可改善SICM 患者的免疫失衡狀態(tài)，保護(hù)心臟［8］。中藥注射液治療SICM 的RCT報道較多，但這些RCT缺乏比較分析，間接導(dǎo)致數(shù)據(jù)和資源的浪費，網(wǎng)狀Meta（NMA）可同時比較多個干預(yù)措施的療效［9］。故本研究擬采取NMA 比較不同中藥注射液輔助治療SICM的療效及安全性，以期為臨床決策提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)選擇

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）國內(nèi)外公開發(fā)表的RCT，語種為中文或英文；2）臨床診斷為SICM 的成年患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《2016 年膿毒癥與感染性休克治療國際指南，膿毒癥3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)》［1］。3）對照組干預(yù)措施為西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)用中藥注射液。4）結(jié)局指標(biāo)為病死率、cTnI、腦鈉肽（BNP）、LVEF、安全性指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：非臨床試驗；重復(fù)發(fā)表的研究（保留數(shù)據(jù)最完整的1 篇）；數(shù)據(jù)不完整無法提取的研究；研究數(shù)量少于2項的中藥注射液所涉及的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機檢索CNKI、SinoMed、WanFang、VIP、PubMed、Cochrane Library、Embase 7 個數(shù)據(jù)庫，納入研究的發(fā)表時間為從各個數(shù)據(jù)庫建庫到2022 年5 月1日。通過主題詞與自由詞組合方式進(jìn)行檢索，中文檢索詞為“膿血癥”“心肌損傷”“中藥注射液”。外文檢索詞：“sepsis”“myocardial injury”“cardiac dysfunction”“traditional Chinese medicine injection”。檢索式為：主題=膿毒癥and主題=心肌損傷and主題=中藥注射液。

1.3 資料提取及偏倚評價

由2 位研究者首先閱讀題目和摘要進(jìn)行初次篩選，閱讀全文進(jìn)行二次篩選。查重、剔除重復(fù)文獻(xiàn)；再通過瀏覽題目、摘要和閱讀全文，結(jié)合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選；采用EXCEL 表格對納入文獻(xiàn)的研究資料進(jìn)行提取。參照Cochrance5.3.0 推薦的偏倚風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價。整個過程由兩名獨立研究人員分別進(jìn)行，如果出現(xiàn)爭議，則由第三位研究者共同進(jìn)行協(xié)商判定。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

基于頻率學(xué)進(jìn)行NMA，使用Stata15.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析、繪制網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖。計數(shù)資料，如病死率選擇風(fēng)險比（RR）為效應(yīng)指標(biāo)；計量資料結(jié)局指標(biāo)采用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)；區(qū)間估計采用95%置信區(qū)間（CI）。使用累計概率排名曲線下面積（SUCRA）對各干預(yù)措施的療效進(jìn)行排序。繪制各個結(jié)局指標(biāo)的漏斗圖評價納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索與基本信息

初步檢索獲得文獻(xiàn)561 篇，根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，最終納入文獻(xiàn)42篇，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的基本特征

共納入患者2 901例，其中治療組1 545例，對照組1 356 例。以病死率作為結(jié)局指標(biāo)的有793 例；以cTnI為結(jié)局指標(biāo)的有2 140 例；以BNP 為結(jié)局指標(biāo)的有1 167 例；以LVEF 為結(jié)局指標(biāo)的有1 481 例；以安全性指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)的有256例。

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

1）隨機序列的產(chǎn)生：23 項RCTs［11-12，14-17，19，22，25-26，28-29，31，34，36，39，41，44-47，49，51］使用隨機數(shù)字表或計算機軟件生成隨機序列，為低風(fēng)險，其余研究未提及隨機方法，風(fēng)險不確定。2）分配隱藏：2 項RCTs［32-33］按照入院順序隨機分組，為高風(fēng)險；2 項RCTs［25，39］使用信封法，為低風(fēng)險；其余研究未提及分配隱藏，風(fēng)險不確定。3）研究和受試者施盲：1 項RCT［17］實施雙盲，1 項RCT［34］實施單盲，其余研究未提及，風(fēng)險不確定。4）研究結(jié)局盲法評價：1 項RCT［17］對結(jié)局評價者實施盲法，其余研究未提及，風(fēng)險不確定。5）結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：1 項RCT［28］未提及缺失數(shù)據(jù)如何處理，為高風(fēng)險；其余研究數(shù)據(jù)均完整，為低風(fēng)險。6）選擇性報告研究結(jié)果：所有研究均未注冊，未報告研究方案，風(fēng)險不確定。7）其他偏倚：所有研究均未提及，風(fēng)險不確定。見圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)產(chǎn)生偏倚風(fēng)險的項目所占比例

2.4 證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

12 項RCTs［15，17，19，23，25，32，37，39，40，41，44，46］報告了病死率，共涉及5 種中藥注射液，形成5 個直接比較。31 項RCTs［10-16，18-21，24，27-29，31，33-35，38-39，41-46，48-51］報告了cTnI，共涉及7 種中藥注射液，形成7 個直接比較。19 項RCTs［10，13，16，18-20，22-25，27-29，30，34，38，41-42，48］報告了BNP，共涉及5 種中藥注射液，形成5 個直接比較。21項RCTs［11-12，14，22-23，24-26，28-29，31，34，36-39，41，46-47，49-50］報告了LVEF，共涉及7種中藥注射液，形成7個直接比較。見圖3。

圖3 各結(jié)局指標(biāo)的證據(jù)網(wǎng)絡(luò)

2.5 Meta分析

2.5.1 病死率比較 見表1。12 項RCTs 報告了病死率，NMA 結(jié)果顯示，舒血寧注射液［RR=0.25，95%CI（0.09，0.72）］輔助治療組在改善死亡率方面優(yōu)于單純西醫(yī)治療組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 病死率NMA［MD（95%CI）］

2.5.2 cTnI比較 見表2。31項RCTs報告了cTnI，NMA結(jié)果顯示，參附注射液［MD=-1.42，95%CI（-2.08，-0.76）］、心脈隆注射液［MD=-0.86，95%CI（-1.58，-0.14）］輔助治療組在降低cTnI方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。

表2 cTnI NMA［MD（95%CI）］

2.5.3 BNP 比較 見表3。19 項RCTs 報告了BNP，NMA 結(jié)果顯示，心脈隆注射液［MD=-341.17，95%CI（-475.49，-206.86）］、參麥注射液［MD=-254.08，95%CI（-433.48，-74.68）］、血必凈注射液［MD=-235.30，95%CI（-409.98，-60.62）］輔助治療組在降低BNP方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。

表3 BNP NTM［MD（95%CI）］

2.5.4 LVEF 比較 見表4。21 項RCTs 報告了LVEF，NMA 結(jié)果顯示，參附注射液［MD=8.21，95%CI（4.69，11.74）］、黃芪注射液［MD=7.80，95%CI（1.96，13.63）］、心脈隆注射液［MD=5.97，95%CI（3.16，8.78）］、參麥注射液［MD=5.52，95%CI（0.38，10.66）］、血必凈注射液［MD=5.56，95%CI（1.45，9.66）］輔助治療組在升高LVEF方面均優(yōu)于單純西醫(yī)治療組。

表4 LVEF NMA［MD（95%CI）］

2.6 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

見圖4。SUCRA 排序結(jié)果顯示：舒血寧注射液為降低病死率的最佳干預(yù)措施；參附注射液為降低cTnI的最佳干預(yù)措施；心脈隆注射液為降低BNP 的最佳干預(yù)措施；參附注射液為升高LVEF的最佳干預(yù)措施。

圖4 各結(jié)局指標(biāo)的累計概率排序

2.7 漏斗圖

見圖5。對各個結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行比較-校正漏斗圖的繪制，結(jié)果漏斗圖略有不對稱，考慮研究可能存在發(fā)表偏倚。

圖5 校正-比較漏斗圖

2.8 不良反應(yīng)

見表5。納入的42項研究中，9項報道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，5 項報道無不良反應(yīng)，4 項報道了不良反應(yīng)情況，其余33項均未提及不良反應(yīng)的相關(guān)結(jié)果。

表5 不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

本研究擬通過比較不同中藥注射液輔助治療SICM 的有效性與安全性，為臨床決策提供循證依據(jù)。NMA 結(jié)果顯示，舒血寧注射液為降低病死率的最佳干預(yù)措施；參附注射液為降低cTnI 的最佳干預(yù)措施；心脈隆注射液為降低BNP 的最佳干預(yù)措施；參附注射液為升高LVEF 的最佳干預(yù)措施。舒血寧注射液有改善微循環(huán)、保護(hù)心肌的功效［52］。參附注射液具有益氣溫陽固脫之功，其主要成分人參皂苷可擴張冠脈及外周血管、減低心肌耗氧量、增強心泵功能［53］。心脈隆注射液可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，增強心肌收縮力，改善心臟功能，具有益氣活血、通陽利水的作用［54］。血必凈注射液具有改善微循環(huán)、抗炎、改善免疫功能、擴張冠脈、改善心肌缺血缺氧的功能［55］。

本研究存在以下局限性：納入RCTs 皆為中文，可能存在語言偏倚；納入研究質(zhì)量一般，均未注冊，多數(shù)研究無分配隱藏及盲法；目前對于SICM缺乏中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型，因此各項研究在使用中藥注射液時未進(jìn)行辨證論治。未來仍需開展關(guān)于中藥注射液治療SICM的高質(zhì)量、多中心、大樣本的臨床研究，同時構(gòu)建中醫(yī)藥治療SICM 的核心指標(biāo)集，減少偏倚，提高臨床研究價值，促進(jìn)同類研究結(jié)果合并，為SICM 患者提供循證依據(jù)充分的、療效可靠的中醫(yī)診療方案。