清熱利濕除痹方治療急性痛風性關節炎患者的療效及對炎癥因子的影響*

龐利君 黃傳兵 李 明 束龍武 李云飛 湯忠富 朱雅文

（1.安徽中醫藥大學，安徽 合肥 230031；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院，安徽 合肥 230601）

急性痛風性關節炎（AGA）是由嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄障礙導致尿酸增加，引起單鈉尿酸鹽晶體（MSU）沉積在關節腔組織中，誘發反復發作的急性炎癥反應［1］。痛風全球患病率為1%～4%，我國的患病率為0.03%～10.47%，隨著社會經濟的快速發展和飲食生活方式的改變，我國痛風的發病率呈年輕化，并顯著上升［2］。目前現代醫學多采用抑制尿酸生成和炎癥發生的藥物治療，如別嘌醇、秋水仙堿、激素類和非甾體消炎藥（NSAIDs）等［3］。但是別嘌醇需在痛風性關節炎急性發作后兩周左右使用，并不能控制疾病的急性炎癥癥狀，NSAIDs 可有效緩解關節紅腫熱痛癥狀，但并不能阻止病情的進展，而服用秋水仙堿、激素類藥物受腎功能不全和心血管等諸多合并癥的限制，長期服用上述藥物可能會出現貧血、消化不良、皮疹等不良反應［4-5］。中醫藥治療AGA 有其特色和優勢，從中藥中分離出的部分化學成分具有多靶點、作用持久、副作用少等特點，另外中醫藥治療AGA 有效性和安全性已得到循證醫學的驗證［6-7］。清熱利濕除痹方是黃傳兵教授基于臨床濁瘀痹病機認識，取《玉案》之加味八正散化裁為基本方，根據多年臨證經驗隨證加減而成，具有清熱利濕、化瘀利濁、消腫止痛之功，常應用于濕熱痹阻所致之急性痛風性關節炎。課題組在臨床實踐中發現清熱利濕除痹方充分發揮對AGA 的控制、復發率低、減輕西藥的毒副作用，且患者滿意度較高［8-9］。為進一步明確清熱利濕除痹方的臨床療效，同時了解其對患者血清炎癥因子表達的影響，本研究進行全方位綜合分析，探討其作用機制，以期為中醫藥干預AGA炎癥因子提供新思路。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 西醫診斷標準參照2015 年美國風濕病協會（ACR）、歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）頒布的AGA 標準［10］。中醫診斷標準參照《實用中醫風濕病學》［11］中痛風風濕熱痹證辨證標準。納入標準：符合上述中西醫診斷標準；年齡18～60歲；發病時未用其他中藥、激素、生物制劑治療；患者依從性較好，知情同意并簽署同意書。排除標準：具有嚴重基礎疾病，如合并心、肝、肺、腎和血液系統疾病者；既往疾病史具有其他風濕病病史者，如系統性紅斑狼瘡、銀屑病關節炎、炎風濕關節炎、骨關節炎等；精神障礙者；妊娠、哺乳期或備孕期者；易過敏體質或對本研究中包含的治療藥物過敏者。

1.2 臨床資料 選取2021 年10 月至2022 年10 月在安徽中醫藥大學第一附屬醫院門診和住院部就診的70例AGA 風濕熱痹證患者，以隨機數字表法分為觀察組與對照組各35 例。治療組男性30 例（85.71%），女性5 例（14.29%）；平均年齡（43.40±9.41）歲；急性發作平均病程（40.48±10.46）h；首次發病6 例，復發29 例。對照組脫落1例（自行退出），最終統計有效病例34例，男性31 例（91.18%），女性3 例（8.82%）；平均年齡（49.03±8.74）歲；急性發作平均病程（41.18±10.89）h；首次發病3 例，復發31 例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經安徽中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會審批（2022AH-07），所有患者自愿簽署知情同意書。

1.3 治療方法 對兩組患者進行非藥物指導治療，包括飲食（禁食含嘌呤較高的食物，合理膳食）和生活方式（健康作息、適當鍛煉、戒煙戒酒、充足飲水）的健康宣教。對照組予非布司他（杭州朱養心藥業有限公司，國藥準字H20130009），口服，40 mg/d；塞來昔布膠囊（青島百洋制藥有限公司，國藥準字H20203325），口服，0.2 g/d。觀察組在對照組治療基礎上加用清熱利濕除痹方（大黃、黃柏各6 g，六月雪、玉米須、車前草、白茅根、丹參各10 g，垂盆草12 g，金錢草15 g），每日1 劑，水煎取汁，早晚各200 mL。上述藥物均為餐后30 min口服，中藥西藥間隔30 min服用，7 d為1個療程。

1.4 觀察指標 中醫證候積分參照《實用中醫風濕病學》［11］進行評估；采用11 點疼痛程度數字等級量表（PINRS）［12］、視覺模擬評分（VAS 評分）［13］對患者疼痛程度進行評估記錄。采用全自動生化分析儀檢測兩組治療前后血尿酸（BUA）、24 h尿酸排出量（24 h UUA）、C 反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）含量；酶聯免疫吸附法（ELISA 法）檢測治療前后血清腫瘤壞死因子-α（TNFα）、白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-6（IL-6）、轉化生長因子-β（TGF-β）、白細胞介素-4（IL-4）水平。統計兩組治療前后的不良反應。

1.5 療效標準 分為臨床控制、顯效、有效、無效［11］。總有效率（%）=（臨床控制+顯效+有效）÷總例數×100%。

1.6 統計學處理 將數據納入SPSS22.0 統計軟件中進行分析。符合正態性描述的計量資料以（±s）表示，組內檢驗若治療前后差值符合正態分布則采用配對樣本t檢驗，組間檢驗若符合正態分布和方差齊則使用兩獨立樣本t檢驗，若不符合上述條件則采用秩和檢驗，計數資料以“n、%”表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。因治療時間較短，兩組均未達到臨床控制效果。觀察組總有效率高于對照組（Z=-2.438，P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組治療前后中醫證候積分、VAS、PINRS評分比較 見表2。兩組治療后風濕熱痹證候總積分、VAS、PINRS 評分降低（P＜0.01），與對照組比較，觀察組治療后改善明顯優于對照組（P＜0.01）。

表2 兩組治療前后VAS、PINRS評分及中醫證候積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后VAS、PINRS評分及中醫證候積分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05，**P ＜0.01；與對照組治療后比較，△P ＜0.05，△△P ＜0.01。下同。

組 別觀察組（n=35）對照組（n=34）時間治療前治療后治療前治療后VAS 6.78±1.34 1.78±0.45**△△6.81±1.42 3.20±0.63**PINRS 6.78±1.51 1.87±0.65**△△6.82±1.63 3.02±1.01**中醫證候總積分20.94±4.30 9.46±2.98**△△21.56±4.05 12.85±3.26**

2.3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較 見表3。兩組治療后TNF-α、IL-1、IL-6 指標下降（P＜0.01），TGF-β、IL-4 水平升高（P＜0.01），與對照組比較，觀察組治療后TNF-α、IL-1、IL-6 指標明顯降低（P＜0.01），TGF-β、IL-4水平明顯升高（P＜0.01）。

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

表3 兩組治療前后血清炎癥因子水平比較（ng/L，±s）

組別觀察組（n=35）對照組（n=34）時間治療前治療后治療前治療后TNF-α 60.57±9.45 30.61±6.13**△△61.14±11.27 39.17±8.12**IL-1 106.62±19.57 36.82±11.61**△△105.66±17.56 49.23±13.42**IL-6 36.27±6.83 13.95±5.30**△△33.52±7.73 18.89±5.62**TGF-β 26.58±5.59 34.16±3.49**△△26.94±4.97 31.45±3.08**IL-4 33.28±5.49 59.27±6.50**△△32.82±4.97 45.18±3.56**

2.4 兩組治療前后BUA、24 h UUA、CRP、ESR 水平比較 見表4。兩組治療后BUA、CRP、ESR 指標下降（P＜0.01），24 h UUA 水平升高（P＜0.01），與對照組比較，觀察組治療后BUA 指標降低（P＜0.05），CRP、ESR指標明顯降低（P＜0.01），24 h UUA 水平明顯升高（P＜0.01）。

表4 兩組治療前后BUA、24 h UUA、CRP、ESR水平比較（±s）

表4 兩組治療前后BUA、24 h UUA、CRP、ESR水平比較（±s）

組別觀察組（n=35）對照組（n=34）時間治療前治療后治療前治療后BUA（mmol/L）559.80±84.99 405.37±73.58**△560.50±68.32 450.82±82.23**24 h UUA（μmol/L）2 061.80±431.22 3 650.60±509.27**△△2 074.26±429.15 2 873.35±437.50**CRP（mg/L）30.00±5.46 6.82±1.98**△△30.18±6.98 12.23±1.56**ESR（mm/h）46.27±6.83 28.23±5.35**△△47.52±7.56 34.97±6.59*

2.5 兩組復發率比較 見表5。治療后，進一步隨訪兩組（臨床控制+顯效+有效）患者1 個月、2 個月、3 個月內痛風再發情況，治療組各時間段復發率均低于對照組，治療后3 個月復發率的差異有統計學意義（P＜0.05）。

表5 兩組復發率比較［n（%）］

2.6 兩組不良反應比較 本次臨床試驗期間未發生任何嚴重不良事件，安全性指標未見異常，未有頭暈、惡心嘔吐、胃痛、腹痛腹瀉、心慌胸悶、皮疹等嚴重不良反應。

3 討 論

AGA 屬中醫“痛風、痹證、骨痹、白虎歷節、血濁、濁瘀痹”之列。王燾在《外臺秘要·白虎方》指出“白虎病者，大都是風寒暑濕之毒……經脈結滯，血氣不行，蓄于骨節之間”，闡述了外邪侵襲痹阻筋脈骨節可成白虎病?！稖夭l辨》認為“濕聚熱蒸，蘊于經絡，寒戰熱熾，骨骱煩疼”，提出濕熱毒邪是形成骨痹的重要原因。元代朱丹溪首次提出痛風病名，并在《格致余論》中說道“彼痛風者，大率因血受熱已自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇取涼，或臥當風。寒涼外摶，熱血得寒，痰濁凝澀，所以作痛”。以上均說明AGA 最主要病機為“濕熱內蘊”。本病發生多因恣食膏粱、醇酒炙煿、肥甘厚味之品，中焦脾胃運化受損，臟腑功能失調，濁痰濕腐聚于體內、留滯經絡成瘀，尿酸濁毒排泄障礙，滋生伏毒，毒熱化郁，浸淫筋脈關節，又因外邪入里，里濕為合后誘發急性發作。目前普遍認為，AGA 風濕熱痹證相當于西醫活動期痛風性關節炎，姜平［14］回顧性統計330 例痛風患者的臨床數據，得出結論中醫辨證中濕熱蘊結證是痛風最常見的證候，主要出現在痛風發作的急性期。

清熱利濕除痹方由大黃、黃柏、車前草、金錢草、白茅根、垂盆草、六月雪、玉米須8味藥組成?！侗静菪戮帯分杏涊d大黃“推陳致新、導瘀血、止疼痛、消腫脹，俱各如神”。黃柏藥性苦寒。二者均可治療風濕熱痹、關節腫痛，既能清熱解毒利濕，又能祛瘀消腫止痛，故為君藥。臣藥車前草、金錢草、白茅根、垂盆草、六月雪均善利水滲濕，與加味八正散之效有異曲同工之妙，可使三焦濕熱之邪從小便而出，助君藥大黃、黃柏清熱解毒，利濕化濁。另外方中玉米須善于利水而消腫，減輕炎癥反應，可降低尿蛋白保護腎臟，配伍臣藥等增強清熱利濕通絡之效，味甘性平不易傷正，是治療痛風的良藥。運用中醫傳承輔助平臺分析數據挖掘顯示［15］，清熱利濕除痹方所用中藥均在治療AGA 使用頻次中位于前列。

本次研究表明清熱利濕除痹方可以調控炎癥信號通路，進一步干預減少IL-1、IL-6、TNF-α 炎性因子水平以及CRP、ESR 活動期指標，增加TGF-β、IL-4 抗炎因子水平，平衡促炎和抑炎因子狀態，限制炎癥引起的過度組織破壞，改善機體炎癥微環境中更優，可避免因炎癥因子增加引起巨噬細胞、中性粒細胞的聚集和激活。其中TNF-α［16］不單單是痛風急性發作促進骨侵蝕的重要炎性因子之一，也是誘導其他炎癥細胞釋放的物質，可通過直接促進或NF-κB 途徑、Caspase-1 途徑促進下游炎癥因子的分泌。IL-1 家族的細胞因子和受體廣泛影響著疾病免疫和炎癥反應，促進骨細胞活力的喪失抑制破骨細胞生成作用［17］。IL-1 和TNFα 可刺激軟骨細胞產生一氧化氮、聚集酶、基質金屬蛋白酶等軟骨降解產物并抑制聚集糖和膠原蛋白的合成，最終導致關節損傷［18］。另外IL-1β 的釋放可趨化作為下游的IL-6 遷移與局部聚集，通過血流移動到肝臟，隨后快速誘導合成大量CRP、血清淀粉樣蛋白A，纖維蛋白原，結合珠蛋白等急性期蛋白，最后誘發炎癥反應，使得關節滑膜通透性增加［19］。TGF-β 是細胞分化、遷移、增殖和基因表達的主要調節因子之一，可促使T 細胞轉化為免疫抑制Treg 細胞，發揮免疫抑制特性以及從多個水平上拮抗炎性因子進行機體免疫調節，減輕關節局部炎性反應［18，20］。IL-4 具有重要的免疫調節活性，拮抗Th1驅動的促炎性免疫反應，參與下調促炎細胞因子、抑制促炎趨化因子和炎癥的其他介質，也是巨噬細胞極化導向抗炎譜的關鍵參與者，另一方面也可上調參與炎癥抑制的IL-1 受體拮抗劑和IL-1Ⅱ型受體［21］。因此，專注于降尿酸治療及抑制炎癥因子表達可能是預防AGA發作的成功策略。

另外本次研究結果表明，觀察組中醫證候積分、VAS、PINRS 評分改善均優于對照組，說明清熱利濕除痹方在改善患者急性期紅、腫、熱、痛的臨床癥狀方面更具有優勢，避免導致不可逆轉的關節損傷；觀察組BUA 指標明顯降低，24 h UUA 水平明顯升高，說明觀察組尿酸的排出量更多，在改善血管內皮損害、減少間質炎癥浸潤、保護腎臟、減輕關節軟骨破壞方面更優。觀察組治療總有效率明顯高于對照組，說明其治療AGA 的療效較優。觀察組在3個月內的復發率和不良反應發生率均明顯低于對照組，表明清熱利濕除痹方在增效減毒、延緩骨關節侵蝕進程、防止復發和提高日常活動功能等方面的作用更為持久。

綜上，炎癥細胞因子分泌失衡與AGA 的急性發生直接相關，因此以炎癥因子作為研究方向無疑是治療AGA 的可靠方法。清熱利濕除痹方可調控炎癥因子，有效減輕風濕熱痹型AGA 急性發作的主要臨床癥狀，且安全性優、復發率較低。