大柴胡湯加減方治療小兒熱性驚厥的療效觀察

金曉紅 顧雪娟 王德兵

（江蘇省蘇州市中西醫結合醫院，江蘇 蘇州 215101）

熱性驚厥（FC）即高熱驚厥，是兒童時期一種年齡依賴性急癥，以6 個月至5 歲小兒多見［1］。小兒FC 的發病機制尚不完全明確，可能與遺傳、免疫、腦發育不成熟、感染等因素有關，常發生于上呼吸道感染或其他感染性疾病早期，體溫＞38℃時可出現驚厥［2］。臨床尚缺乏特異性治療，多采取鎮靜、退熱、抗驚厥等對癥治療，因小兒的體溫調節機制發育尚不成熟，在病理條件下往往難以自行維持正常體溫，故極易反復、持續發作，易導致腦組織缺氧損傷，治療不及時可能發展為癲癇、認知功能受損等［3］。中醫將小兒FC 歸為“急驚風”等范疇，認為小兒乃純陽之體，陽常有余而陰常不足，宜取清熱息風、鎮靜豁痰等法治之［4］。大柴胡湯屬表里雙解劑，有和解少陽及內瀉熱結等功效，常用于治療各類炎癥性疾病、小兒高熱等［5］。本研究采用大柴胡湯加減方治療小兒FC，觀察期療效及安全性。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 FC 臨床診斷參照《熱性驚厥診斷治療與管理專家共識（2017）》［6］：發熱狀態下（肛溫≥38.5 ℃，腋溫≥38 ℃）發生的驚厥發作，既往無熱驚厥病史，并排除中樞神經系統感染及其他因素導致驚厥。中醫診斷參照《中醫兒科常見病癥診療指南》［7］中對急驚風的診斷標準：高熱，煩躁不安，四肢抽搐，神志昏迷，噴射性嘔吐，譫妄等。納入標準：經體格檢查、癥狀結合頭顱CT 和（或）MRI等確診為FC；患兒≥6月齡；患兒家長自愿且簽署知情同意書。排除標準：因神經系統疾病、代謝性疾病等誘發的驚厥者；先天性代謝異常者；合并急性感染、自身免疫性疾病、嚴重全身代謝紊亂者；對本研究用藥有明確禁忌者；過敏性體質或既往多藥過敏史者。

1.2 臨床資料 選取本院2021 年1 月至2023 年1 月期間收治的小兒FC 共104 例，按照1∶1 以電腦隨機數字表法分組，觀察組52 例，男性30 例，女性22 例；年齡6 個月至6 歲，平均（3.42±0.85）歲；發病至就診時間6～48 h，平均（12.26±2.05）h；驚厥次數1～5 次，平均（2.01±0.55）次；驚厥持續時間8～35 min，平均（10.65±3.26）min；體溫38～41.2 ℃，平均（38.85±0.55）℃；發作類型為單純型39 例，復雜型13 例；基礎疾病為上呼吸道感染31 例，支氣管炎13 例，急性胃腸炎6 例，2 例肺炎。對照組52例，男性33例，女性19例；年齡6個月至6 歲，平均（3.51±0.89）歲；發病至就診時間5～48 h，平均（11.89±1.93）h；驚厥次數1～5 次，平均（1.95±0.52）次；驚厥持續時間6～31 min，平均（10.36±2.87）min；體溫38.2～40.5 ℃，平均（38.69±0.52）℃；發作類型為單純型42 例，復雜型10 例；基礎疾病為上呼吸道感染33例，支氣管炎11 例，急性胃腸炎5 例，3 例肺炎。兩組患兒的臨床資料差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 對照組患兒參照指南［6］并結合臨床實際給予常規綜合治療，包括維持氣道通暢、維護正常心肺功能、監測生命體征、調節水/電解質及酸堿平衡、吸氧等。急性期給予地西泮0.3 mg/kg 緩慢靜脈推注，單次最大劑量不超過10 mg；用藥10 min 如驚厥仍持續，重復使用地西泮，或使用咪達唑侖肌注或靜脈推注，劑量0.3 mg/kg（單次最大劑量不超過10 mg）；10%水合氯醛溶液灌腸，劑量0.5 mL/kg。驚厥持續30 min以上者，予以丙戊酸鈉15 mg/kg 緩慢靜脈推注至少5 min，然后改為靜脈滴注1～2 mg/（kg·h）。發病初期間斷性用藥至退熱，地西泮口服0.5 mg/（kg·d），24 h內每8 小時口服1 次；左乙拉西坦15 mg/（kg·d），分2 次口服。觀察組患兒在對照組的基礎上予以大柴胡湯加減方治療，組方：柴胡12 g，黃芩、半夏、芍藥、枳實、厚樸各9 g，大黃6 g，僵蠶5 g，生姜6 g，大棗4 枚。隨癥加減，熱邪較重者加羚羊角粉1 g（沖服）以平肝熄風；神昏者加石菖蒲及與郁金各10 g 以開竅醒神。每日1劑，水煎至50 mL，發作間歇期喂服。兩組均連續用藥5 d后評價療效。

1.4 觀察指標 記錄患兒的驚厥控制時間、神志恢復時間、退熱時間、再發熱間隔時間，并統計驚厥復發率。治療前及治療后采集空腹靜脈血，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清炎癥因子，包括超敏C 反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）；檢測神經因子，包括神經元特異性烯醇化酶（NSE）、腦原性神經營養因子（BDNF）、神經肽-Y（NPY）和S-100β 蛋白（S-100β）；采用全自動免疫分析儀檢測免疫球蛋白（Ig）A、IgG 水平；采用流式細胞儀檢測T 淋巴細胞亞群，包括CD4+、CD8+及CD4+/CD8+。

1.5 療效標準 治愈：24 h 內體溫恢復正常，驚厥停止且未再發作，伴隨癥狀、體征消失；有效：用藥72 h內體溫幾近正常，驚厥基本控制或抽搐次數減少，伴隨癥狀及體征明顯緩解；無效：發熱、驚厥等未控制甚至加重［8］。總有效率=［（治愈例數+有效例數）÷總例數］×100%。

1.6 安全性評價 統計觀察期內患兒的不良反應或并發癥發生情況，包括乏力、惡心嘔吐、嗜睡、頭暈頭痛、易激惹、癲癇轉化等。癲癇定義為≥2 次無熱驚厥，或1次無熱驚厥但伴隨24 h動態腦電圖癇樣放電［9］。

1.7 統計學處理 應用SPSS22.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，采用t檢驗；計數資料以“n、%”表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。兩組總有效率差異不顯著（P＞0.05），但觀察組的治愈率較對照組明顯提高（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 兩組癥狀體征緩解情況比較 見表2。與對照組相比，觀察組的驚厥控制時間、神經恢復時間、退熱時間均明顯縮短，再發熱時間明顯延長，驚厥復發率明顯降低（P＜0.05）。

表2 兩組癥狀體征緩解情況比較（d，±s）

表2 兩組癥狀體征緩解情況比較（d，±s）

組別觀察組對照組n 52 52驚厥控制時間1.63±0.35△2.46±0.51神志恢復時間1.85±0.39△2.89±0.64退熱時間2.48±0.55△3.92±0.68再發熱間隔時間6.01±1.42△4.33±0.85復發率［n（%）］2（3.85）△9（17.31）

2.3 兩組治療前后血清神經因子水平比較 見表3。兩組患兒治療后NSE、BDNF、S-100β 和NYP 水平均顯著下降（P＜0.05），且與對照組相比，觀察組各項指標降低更顯著（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后血清神經因子水平比較（±s）

表3 兩組治療前后血清神經因子水平比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05；與對照組治療后比較，△P ＜0.05。下同。

組 別觀察組（n=52）對照組（n=52）時間治療前治療后治療前治療后NSE（μg/L）19.87±3.41 7.67±2.26*△19.26±3.19 10.21±2.68*BDNF（μg/L）21.43±4.59 8.02±1.38*△20.35±4.17 12.54±2.26*S-100β（μg/L）0.98±0.22 0.41±0.13*△0.96±0.21 0.59±0.17*NYP（ng/L）124.89±13.85 90.33±6.59*△121.68±12.94 103.35±9.78*

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子比較 見表4。兩組患兒治療后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6 和TNF-α 水平與治療前相比均有明顯下降（P＜0.05），且以上指標在觀察組中下降更顯著（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后血清炎癥因子比較（±s）

表4 兩組治療前后血清炎癥因子比較（±s）

組 別觀察組（n=52）對照組（n=52）時間治療前治療后治療前治療后hs-CRP（mg/L）7.63±1.05 3.01±0.55*△7.42±0.96 4.85±0.78*IL-1β（ng/L）30.41±6.25 13.87±3.94*△28.95±6.13 16.24±4.26*IL-6（ng/L）16.86±3.59 8.02±1.33*△15.97±3.26 11.14±2.79*TNF-α（ng/L）23.23±3.69 12.69±1.54*△21.83±3.42 15.64±2.01*

2.5 兩組治療前后免疫指標比較 見表5。兩組患兒治療后免疫球蛋白IgA、IgG 及T 淋巴細胞亞群CD4+、CD4+/CD8+比例均明顯升高（P＜0.05），且觀察組的增高較對照組更顯著（P＜0.05）；但兩組CD8+差異不顯著（P＞0.05）。

表5 兩組治療前后免疫指標比較（±s）

表5 兩組治療前后免疫指標比較（±s）

組 別時間觀察組（n=52）對照組（n=52）治療前治療后治療前治療后免疫球蛋白（g/L）IgA 0.73±0.12 0.98±0.18*△0.75±0.13 0.85±0.14*IgG 7.02±0.69 8.11±0.92*△7.15±0.73 7.76±0.83*CD4+27.36±3.04 38.75±4.17*△27.97±3.19 35.56±3.89*T淋巴細胞亞群（%）CD8+27.25±2.54 25.41±2.63*27.69±2.63 26.44±2.71*CD4+/CD8+1.01±0.21 1.53±0.27*△1.01±0.23 1.35±0.26*

2.6 兩組不良反應發生情況比較 兩組均未發生肝腎損傷及血常規異常。對照組1例乏力，2例嗜睡，1例輕度頭痛，1 例易激惹，不良反應率9.62%；觀察組2 例初次服用中藥輕微惡心嘔吐，1 例乏力，不良反應率5.77%。兩組間不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討 論

FC 是誘發小兒抽搐的主要病因之一，短時間或單純性FC 多預后良好，無明顯后遺癥，但有少數患兒持續、反復發作而導致腦組織不可逆性缺血缺氧損傷，引起行為異常、智力受損，甚至轉化為癲癇或癲癇綜合征等［10］。目前，臨床對FC 尚缺乏公認的最佳干預手段，多采取地西泮、丙戊酸鈉等治療，短期療效尚可，但停藥后易復發，且存在乏力、頭痛、共濟失調等不良反應［11］。因此，探尋更為安全有效的治療藥物仍是小兒FC治療研究的熱點。

中醫認為，小兒FC 屬于“急驚風”等范疇，病因病機復雜，主要可分為外感和內傷兩類。小兒先天稟賦不足，易外感風、寒、濕、熱、暑、濕六淫之邪，內因包括驚恐、飲食不潔、痰熱食積、失治誤治等，病邪由表入里，外邪與內邪互結而發病［12］。因此，小兒FC 屬陽證、實證、熱證，但無論內因還是外因，均可郁而發熱，當取表里雙解退熱之法，疏表清里雙管齊下。大柴胡湯出自張仲景《傷寒雜病論》，為治療少陽、陽明病經典方劑。方中柴胡味苦，性平，微寒，有疏肝升陽、和解表里之功，可平少陽之邪熱；黃芩味苦而薄，中枯而飄，具有清熱燥濕、瀉火解毒、滋陰養血之功，可清肝、肺、膽及大小腸濕熱而解肌，并調節陰陽平衡。以柴胡疏解少陽之邪，以黃芩清泄少陽之熱，兩藥配伍可清熱解肌，和解少陽，共為君藥。大黃苦寒，可蕩滌積滯，通利水谷；枳實味苦微寒，有行氣消痞、止瀉通便、止咳化痰之功；兩藥配伍有清熱通腑、行氣破結之功，可瀉陽明熱結而和解少陽；芍藥緩急止痛、柔肝止血，配伍大黃可治腹中實痛，配伍枳實可調和氣血；半夏燥濕化痰、和胃降逆，與黃芩相伍有辛開苦降之功；以上共為本方之臣。厚樸下氣平喘、行氣消積、燥濕消痰；僵蠶辛平，善走竄，祛風定痙、化痰散結之力較強；生姜辛而散溫，并可健益脾胃，除濕消痞，降逆止嘔，還可解半夏之毒；大棗益氣生津、補益脾胃，與生姜配伍可調和營衛并調和諸藥，共為本方佐使［13-14］。全方配伍可解肌退熱，內瀉熱結，和解少陽，解其外和其內，對抗熱性驚厥。

本研究以大柴胡湯加減方治療小兒FC，結果顯示觀察組的總有效率與對照組相比差異雖無統計學意義，但治愈率較對照組明顯提高。與此同時，觀察組的驚厥控制時間、神經恢復時間、退熱時間均明顯縮短，與馮剛等［15］研究結果基本相符。提示大柴胡湯加減方用于治療小兒FC可進一步優化治療效果，促進病情緩解。文獻報道顯示，約1/3 的FC 患兒在初次發作后可復發［16］。本研究中，觀察組的再發熱間隔時間較對照組明顯延長，驚厥復發率明顯降低，降低再發熱及驚厥復發風險。但本研究中未見癲癇轉化病例，可能與樣本量較小及觀察時間尚短有關。安全性方面，兩組均無嚴重不良反應發生，整體安全性較好，證實了中西藥聯合應用是安全可行的。

FC 持續、反復發作可引起不同程度的腦神經功能損傷，且FC發作持續時間越長、發作頻率越高，腦損傷越嚴重，同時也伴隨多種神經因子表達異常［17］。本研究檢測多項神經因子顯示，兩組治療后血清NSE、BDNF、S-100β和NYP水平均有所降低，而觀察組的降幅更顯著。有研究發現NSE 與FC 患兒復發、智力受損、繼發癲癇均有關［18-19］。BDNF 在維持神經元存活以及生長中具有關鍵作用，但其過表達也可導致神經元毒性損傷［20］。S-100β 是一種敏感腦損傷標志物，FC 持續、頻繁發作可能引起神經元受損，導致S-100β表達異常增高［21］。NPY 可抑制谷氨酸鹽介導的突觸傳遞，參與神經損傷過程，且被證實與癲癇發作有關［22］。由此推測，大柴胡湯加減方治療小兒FC 或可發揮神經保護作用，可能對FC的遠期控制具有積極意義，但尚需進一步深入研究。

免疫、炎癥因素在FC 的發生、持續及復發中具有重要作用，同時高熱也可影響機體免疫功能，導致免疫功能紊亂，激活炎癥反應，進一步推動FC 的發展或持續［23］。hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α 均是經典炎性因子，其過表達多提示機體處于炎癥狀態，且可引起發熱，刺激其他炎癥因子的釋放而介導炎癥病理損傷。研究顯示，IL-1β、IL-6、TNF-α 等炎癥因子與FS 的發生、復發有關，甚至可引起神經元損傷、癲癇樣放電等［24］。本研究中，兩組治療后血清hs-CRP、IL-1β、IL-6、TNF-α均有明顯下降，而觀察組的降幅較對照組更顯著。提示大柴胡湯加減治療小兒FC 更有利于控制炎癥反應，對發熱及驚厥的控制均有積極作用。此外，本研究還發現，兩組患兒在治療后IgA、IgG 水平及CD4+、CD4+/CD8+均有所升高，且觀察組高于對照組。由此提示，大柴胡湯加減治療小兒FC可能通過調節免疫、抑制炎癥而發揮治療作用。

綜上所述，大柴胡湯加減治療小兒FC可促進病情緩解，提高治愈率，降低復發風險，其機制可能與保護神經損傷、抗炎及免疫調節作用有關。但本研究樣本較小，且缺乏遠期隨訪數據，對患兒認知、神經功能及遠期復發的影響尚不明確，尚需進一步大樣本研究及隨訪觀察證實。