基于治未病的逆針灸對胃黏膜損傷保護作用機制的研究進展

畢曉云,李旭豪,楊繼國

(山東中醫藥大學,濟南 250355)

胃黏膜損傷主要表現為黏膜的水腫、糜爛、潰瘍、出血等,是急慢性胃炎、胃潰瘍、胃癌等多種消化系統疾病的主要病理環節[1]。現代多認為幽門螺桿菌的感染、中樞神經功能的失調以及胃動力障礙等與胃黏膜損傷關系密切[2]。中醫根據患者臨床癥狀將胃黏膜損傷歸為“胃脘痛”“吐酸”“胃痞”等范疇。急慢性的胃黏膜損傷隨病情進展可引發多種疾病,嚴重影響了中國居民身心健康及生活質量。隨著現代醫學的不斷發展,醫學研究人員正在不斷探索胃黏膜病變的相關治療方案,然而目前西醫仍無特效治療方法,且調查發現,在中國常用治療藥物如克拉霉素和甲硝唑具有很高的耐藥性,奧美拉唑長期服用會引起許多不良反應[3-4]。傳統醫學中的針刺和艾灸治療手段在胃腸疾病的治療上已經得到了廣泛的應用,現代研究證實,針灸在胃黏膜損傷的保護和修復上有顯著療效[5]。

隨著人們思想認識水平的提高,現代醫療衛生事業逐漸由疾病醫學向預防醫學轉變,關注對象逐漸由已病群體轉向未病人群,公眾對醫療服務的需求重點逐漸從治療轉向防病,治未病已經成為臨床治療的重要思路[6]。逆針灸是指在機體健康狀態下或在疾病未發作之時,預先運用針灸治療手段使經絡之氣得以宣暢,調和氣血陰陽,從而實現增強人體正氣、提高機體免疫力的治療方法,屬于中醫治未病的范疇,是中醫防治疾病的重要手段[7]。近年來,科研工作者針對逆針灸對胃黏膜損傷的保護作用展開了多維度研究,本文收集關于逆針灸與胃黏膜損傷保護作用相關的實驗研究,總結其機制研究進展,從逆針灸治未病角度探析其治療思路,以期為逆針灸在胃黏膜損傷的防治上提供理論依據。

1 逆針灸與治未病

逆針灸是指人體在欲病未病之時,通過將良性針灸刺激作用于人體,啟動人體自身調節和自我反饋機制,使機體實現內源性的保護,并維持機體內環境穩定,扶正祛邪,從而提高機體抗病能力,保證機體健康狀態。現代又多稱之為針刺預處理、艾灸預處理、電針預處理等[8]。隋代巢元方《諸病源候論》有“古方既傳有逆針灸之法”,明代高武對逆針灸進行了更為明確的闡述“無病而先針灸曰逆。逆,未至而迎之也”[9]。治未病是中醫學思想的重要內容,最早記載于《黃帝內經》。《素問·四氣調神大論》記載“是故圣人不治已病治未病,不治已亂治未亂,此之謂也”。治未病思想是中國古代預防醫學思想的主要體現。《靈樞·官能》提及“是故上工之取氣也,乃救其萌芽,是故工之用針也,知氣之所在,而守其門戶”,《難經》亦提出“所謂治未病者,見肝之病,則知肝當傳之于脾,故先實其脾氣,無令得受肝之邪,故曰治未病焉”。治未病思想是逆針灸的理論根源。針灸良性預應激假說指出,在機體特定時期采用針灸方法予以相關腧穴一定的刺激,可通過經絡系統調節人體的多個靶點,并對疾病過程的多個環節產生作用,激發經絡臟腑之氣,調動人體內在整體調節保護能力,以提高機體的適應力和耐受力[10]。近年來,在預防醫學快速發展的背景下,應用逆針灸法防治未病,有疏通經絡、平衡陰陽、驅邪扶正和固護正氣的作用,在臨床上得到了越來越廣泛的應用。

2 逆針灸對胃黏膜損傷保護作用機制研究

2.1 調節胃黏膜保護因子,增強胃黏膜細胞的增殖修復作用

表皮生長因子是在胃黏膜細胞增殖、修復和分化中起重要促進作用的保護因子;轉化生長因子-α是“黏膜完整肽”,在胃黏膜細胞修復和增殖過程中起重要作用;三葉因子家族增強胃黏膜的修復能力通過與轉化生長因子-α、表皮生長因子兩種保護因子共同作用來實現;增殖細胞核抗原被認為可以直接反映細胞增殖狀態[11-12]。胃黏膜損傷細胞的保護修復過程是通過細胞增殖實現的。研究[13]表明,艾灸穴位預處理通過提高大鼠血清中轉化生長因子-α的含量,并使大鼠胃組織中表皮生長因子受體的表達增強,實現促進細胞增殖、增強大鼠胃黏膜的抗損傷能力的目的。表皮生長因子受體通過與配體結合后激活細胞信號,調節細胞代謝增殖等活動,從而保護受損傷的胃黏膜。研究[11]發現,通過對急性胃黏膜損傷大鼠針刺足三里、中脘穴預處理后,其表皮生長因子、轉化生長因子-α含量增加,同時針刺預處理還可以維持胃黏膜損傷大鼠三葉因子家族的正常表達,能夠與胃腸道中的黏膜蛋白相結合,在胃黏膜損傷的增殖修復能力上起到了促進作用。郭禮娜[14]研究證明,艾灸和電針預處理兩組黏膜受損大鼠血清中表皮生長因子含量及大鼠胃黏膜中轉化生長因子-α和增殖細胞核抗原的表達均升高,且兩者療效相比,以艾灸療效更優。艾灸促進了大鼠胃黏膜三葉因子家族的表達,而三葉因子家族可以誘導大鼠胃黏膜細胞的增殖修復[15]。

逆針灸對胃黏膜損傷細胞的保護和修復作用可能是通過增加表皮生長因子、轉化生長因子-α的含量,促進胃黏膜細胞增殖和組織修復,還可增強胃黏膜細胞三葉因子家族和增殖細胞核抗原增殖相關物質的表達,從而發揮保護作用,促進損傷的愈合。

2.2 調整胃黏膜微循環,增加血流量

逆灸對應激性胃潰瘍有一定的預防作用,艾灸的溫通作用能夠使局部血管受刺激擴張,胃黏膜的血流量明顯升高,調整局部微循環,改善營養供應,從而減輕胃黏膜損傷[16]。內皮素具有增加滲出、收縮血管和減少循環血量的作用,其作用強、持續時間久。當胃黏膜微循環發生障礙時,血流量減少,胃黏膜保護功能降低,導致黏膜損傷的發生。相關研究[13]證實,艾灸穴位預處理能調節大鼠胃血流量,增強大鼠胃的血流量循環,故能夠為預防大鼠胃黏膜損傷提供條件,并可以改善光鏡下大鼠胃黏膜組織形態,細胞排列整齊,炎性細胞浸潤減少。史培泉等[17]通過針刺足三里穴發現預處理后血漿中內皮素含量降低,認為這可能是針刺能夠治療胃腸道疾病的機理之一。霍新慧等[18]認為針灸預處理的保護作用可能是因為增加了胃黏膜微循環的相關因子一氧化氮含量,減少內皮素含量,增強胃黏膜的微循環,從而抵抗了胃黏膜損傷。一氧化氮是血管舒張因子,可擴張血管,改善胃黏膜血液循環。赫吉銘等[19]認為艾灸預處理足三里、中脘穴可以上調一氧化氮水平,下調內皮素水平,發揮對胃黏膜的保護作用。有研究[20]發現,艾灸刺激可升高相關黏膜保護因子表皮生長因子、一氧化氮水平,促進損傷胃黏膜的修復,并下調腫瘤壞死因子-α的含量,腫瘤壞死因子-α與黏膜損傷關系最為密切。綜上,逆針灸可以通過降低血液中內皮素含量,上調微循環相關因子一氧化氮,從而增加血流量,進而起到抵抗胃黏膜損傷的作用。

2.3 維持信號轉導通路信息傳遞,調節物質釋放功能

逆針灸保護急性胃黏膜損傷的作用可能是通過胃組織細胞外調節蛋白激酶信號轉導途徑實現的,通過對途徑中關鍵因子的上調,從而完成對胃黏膜損傷細胞的修復作用[21]。SHU W N等[22]研究發現,通過逆灸應激性胃黏膜損傷大鼠足三里、中脘、脾俞和胃俞穴,胃組織中激活蛋白1、表皮生長因子受體表達增加,磷酸化細胞外信號調節激酶的表達上調,從而保證了細胞外調節蛋白激酶信號轉導通路的信息傳遞的正常,進而促進胃黏膜組織的損傷修復功能。逆針灸還可以誘導熱休克蛋白的表達,啟動受體結合后相關信號轉導途徑,調節物質釋放功能,從而減輕胃黏膜損傷。彭艷等[23]認為艾灸穴位預處理是通過促進血清熱休克蛋白72表達,蛋白與受體結合,從而促進相關信號轉導途徑的啟動,進而調節下游機體相關信號物質的釋放,保證胃炎大鼠胃黏膜損傷修復功能的正常發揮。龍漫[24]認為,電針預處理在激活胃黏膜上皮細胞核轉錄因子-κB信號通路上起到了抑制作用。針灸通過抑制核轉錄因子-κB通路可緩解炎性反應、調節細胞凋亡進程[25]。此外,絲裂原活化蛋白激酶/胞外信號調節激酶途徑對胃黏膜損傷修復有重要作用,其使閉合蛋白和緊密粘連蛋白-1的表達顯著上調,有效恢復大鼠胃黏膜屏障功能,減輕黏膜病理損傷[26]。

2.4 抑制炎癥反應

逆針灸通過調控血清炎性因子含量從而減輕胃黏膜的炎癥反應可能是其保護胃黏膜損傷作用的相關機制之一。相關研究證實[27],針刺或服用奧美拉唑的大鼠胃黏膜損傷指數明顯降低,且針刺組血清白介素-4增加更為明顯。白介素-4來源于T細胞,可抑制炎性反應。艾灸預處理對胃黏膜促炎因子腫瘤壞死因子-α、白介素-1β、白介素-12的釋放起到了抑制作用,并可以促進抑炎因子白介素-10的釋放,進而實現了減輕胃黏膜炎癥反應、保護胃黏膜損傷的作用[28]。文瓊[29]對胃黏膜損傷大鼠穴位進行艾灸預處理后,發現胃黏膜有不同程度的修復,上皮細胞排列較前整齊、規則,脫落情況好轉,胃腺細胞增殖,胃黏膜趨向正常。艾灸預處理還可降低應激性胃黏膜損傷大鼠血清白介素-1β含量,減少炎性細胞,抑制炎癥反應。核轉錄因子-κB是一種轉錄因子,與炎癥反應相關。易受鄉等[30]發現,艾灸預處理對胃黏膜中核轉錄因子-κB的活化和炎性因子的表達有明顯的抑制作用。綜上所述,逆針灸可以抑制促炎因子釋放,促進抑炎因子產生,從而減少胃黏膜損傷。

2.5 抗氧化損傷

氧化應激是胃黏膜損傷的重要原因。超氧化物歧化酶是一種能清除氧自由基的抗氧化酶,可以抑制胃黏膜的脂質過氧化反應,而丙二醛含量可以反映胃黏膜損傷后脂質過氧化程度。谷胱甘肽過氧化酶也是一種抗氧化酶,反映氧自由基損傷[31]。通過艾灸預處理發現,艾灸后胃黏膜丙二醛含量降低,谷胱甘肽過氧化酶與超氧化物歧化酶活性增加[32]。CHANG X R等[33]對足三里和梁門穴進行艾灸預處理,結果發現預處理增加了熱休克蛋白70蛋白基因表達,減少了胃黏膜損傷程度,并且降低了丙二醛水平,改善了氧自由基代謝。故推測逆針灸可能是通過抗氧自由基代謝,減少了對胃黏膜的損傷。

2.6 抑制細胞凋亡

熱休克蛋白是一類能夠保護損傷胃黏膜、且與應激反應密切相關的重要蛋白,其具有抑制細胞凋亡、促進細胞蛋白自穩等作用。細胞凋亡是由基因決定的為調節內環境穩定的細胞主動死亡的過程。胃黏膜上的細胞正常生長和凋亡的動態平衡維持了胃黏膜的完整性。艾灸預處理中脘和足三里穴可以誘導熱休克蛋白60和熱休克蛋白70的高表達,抑制促凋亡因子的表達,減少傷害性刺激,減少細胞凋亡的發生,從而緩解了受損胃黏膜的傷害程度,保護了胃黏膜[34]。有研究認為艾灸保護胃黏膜是通過抑制胃黏膜細胞凋亡實現的,這一過程與預處理上調了熱休克蛋白70的表達有關[35]。B淋巴細胞瘤-2與細胞凋亡密切相關。針灸后大鼠胃黏膜細胞凋亡減少,核轉錄因子-κB、B淋巴細胞瘤-2基因表達下降,保護了胃黏膜細胞[25]。

3 總結和展望

基于治未病的逆針灸治療作為中醫特色療法之一,通過針灸手段對人體腧穴進行刺激,調節機體經絡、臟腑氣血,調動自身調節能力,以應對內外環境對機體造成的影響,從而增強機體抗邪祛病能力,達到陰陽平衡,則可起到防病于未然的作用[36]。《扁鵲心書·須識撫養》記載“人于無病時,常灸關元、氣海、命門、中脘,雖不得長生,亦可得百年壽”。《素問·四氣調神大論》載有“夫四時陰陽者,萬物之根本也。所以,圣人春夏養陽,秋冬養陰,以從其根”。有研究[37-38]表明,針灸預處理的臨床療效較未進行預處理效果更好,可以使化療后常見胃腸道不良反應及嘔吐、惡心癥狀更多緩解,疼痛-疲乏-睡眠障礙癥狀群和負性情緒得以改善,并提高患者的生活質量。通過逆針灸法治療未病,對疾病的預防與及時治療起到重要作用[39]。

近年來,隨著人們對逆針灸治療作用的不斷深入探索,對其機制多從疾病相關細胞因子、神經遞質、炎性因子、信號通路等方面展開廣泛研究[40]。在查閱中、外文獻基礎上,通過對相關文獻的分析總結,對逆針灸保護胃黏膜作用機制提供了理論依據。逆針灸對胃黏膜的保護作用可能是通過增加表皮生長因子、轉化生長因子-α、三葉因子家族和增殖細胞核抗原等增殖相關物質的表達以促進胃黏膜細胞增殖修復,調節微循環相關因子水平以改善胃黏膜血流量,維持信號轉導通路、調節物質釋放,抑制炎癥反應,抗氧化損傷,抑制細胞凋亡等方面來實現,但其機理仍需要更多更深入的實驗及臨床研究加以探索驗證。胃黏膜相關保護機制與損傷機制失衡是胃黏膜損傷的根本原因。造成黏膜損傷的因素有很多,目前研究人員致力于尋求增強黏膜防御或促進黏膜修復的新方法、新思路[41]。逆針灸作為一種安全有效的防治手段,研究其對胃黏膜損傷的保護作用機制顯得更為重要。除以上相關研究外,神經-內分泌-免疫調控機制也逐步深入,研究發現針灸可通過神經內分泌系統抑制亢進的下丘腦-垂體-腎上腺軸,并可參與腦腸軸的調控影響腸道菌群,從而減少胃黏膜損傷[42-43]。綜上所述,現階段所做的研究仍存在觀察指標多為體液因子或蛋白等較為單一的情況、各個指標之間的效應關系及調控機制尚未十分明確、實驗設計上針刺或艾灸預處理的標準不統一等局限性。未來仍應繼續研究探索,運用更加先進、科學的技術手段尋找新的研究靶點,研究指標間的關系當更為明確,如同一信號通路上的不同作用因子之間的關系,以及某一作用因子是具有單向還是雙向調節作用,某一因子可否在多個環節中起多個作用,并當逐步形成某一階段內統一的處理及診斷標準等。

針灸具有多系統、多靶點、多環節、多方位及多水平的特點。在當今醫學快速發展的時代,以更為嚴謹、更為全面的治學態度探求其作用機制對其發展及人類健康具有重要意義。未來當做出更多實驗及臨床研究,為逆針灸在胃黏膜損傷疾病的預防和治療應用方面提供更多更豐富的理論基礎,增強針灸預處理在疾病預防上的信服力,提升逆針灸在國內醫學乃至世界范圍的影響力。在當前疾病醫學逐漸向預防醫學轉變的趨勢下,相信基于治未病的逆針灸將以其防治疾病的本質及安全無不良反應的特色,在預防醫學領域占據一席之地。