長期規律吸入糖皮質激素慢性阻塞性肺疾病患者并發下呼吸道感染的影響因素

任蔚,劉紹霞,時月生,楊東明

(1.鄭州大學第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科,河南 鄭州 450000;2.南陽市中心醫院 手術Ⅱ部,河南 南陽 473000;3.南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科,河南 南陽 473000)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)具有高致殘率、高病死率及高疾病負擔等特點[1]。吸入性糖皮質激素(inhaled glucocorticoids,ICS)為治療COPD的常用藥物,能有效減輕氣道炎癥,控制疾病進展,但長期使用易產生耐藥性,同時影響患者自身免疫系統功能,增加下呼吸道感染(lower respiratory tract infection,LRTI)發生風險,增加臨床治療難度[2-3]。因此,積極探討長期規律使用ICS的COPD患者發生LRTI的相關因素,對預防疾病發生、改善患者預后意義重大。但臨床尚未見針對長期規律使用ICS的COPD患者并發LRTI影響因素的研究。Lasso回歸是一種影響因素篩查方法,能通過L1懲罰對自變量回歸系數進行壓縮,篩選出相對重要的、最佳的特征子集并減少特征之間的過度擬合,結合logistic回歸,能進一步降低均方誤差,構建有效預測模型,近年來在多種疾病預后預測中得到有效應用[4-5]。基于此,本研究回歸分析長期規律使用ICS的COPD患者并發LRTI的影響因素,并構建預測模型,以指導臨床預測。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2021年1月至2023年1月南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院收治的390例COPD患者為研究對象進行研究。

1.2 選取標準

1.2.1納入標準

符合穩定期COPD診斷標準[6];年齡18～80歲,性別不限;長期規律使用ICS治療,時間超過1 a;簽訂知情同意書。

1.2.2排除標準

惡性腫瘤;自身免疫性疾病;血液系統疾病;近3個月內嚴重創傷及其他感染性疾病史;新冠感染;酸堿平衡或電解質代謝異常難以糾正;妊娠期或哺乳期女性;臨床資料不完整。

1.3 研究方法

通過知網、萬方查找,并結合疾病實際情況,篩選出與LRTI發生的可能因素,并進行因素收集整理。成立調查小組,由5名調查人員組成,所有人員均接受調查培訓,培訓合格后,通過調查問卷和醫院病歷調取等形式進行資料的調查,主要包括患者疾病相關資料、治療情況、人口學資料、實驗室指標等內容。

1.3.1人口學資料

通過醫院資料調查表收集患者性別、受教育程度、體重指數、飲酒史、吸煙史、年齡、合并疾病等資料。其中吸煙史定義:每天抽煙≥1支,連續吸煙時間>6月。飲酒史定義:每日飲白酒≥100 mL或啤酒≥250 mL,每周飲酒≥1次。

1.3.2疾病相關資料

通過醫院病歷系統調取患者資料,統計患者微型營養評定法(mini nutritional assessment,MNA)評分[7]、動脈血氧分壓、COPD病程、動脈血二氧化碳分壓、COPD嚴重程度、改良英國醫學研究會呼吸困難量表(modified British Medical Research Council dyspnea scale,mMRC)[8]評分、急性加重次數(近1 a內)。其中MNA評分包括自我評價(2個條目)、飲食評價(6個條目)、整體評價(6個條目)、人體指數(4個條目)4個維度,分值越低營養狀況越好。mMRC評分標準共0～4分,分值越高呼吸困難程度越嚴重。

1.3.3治療情況

通過醫院病歷系統調取患者資料,統計患者ICS種類、ICS應用時間。

1.3.4實驗室指標

實驗室檢測入組時患者白細胞計數、中性粒細胞計數、降鈣素原(procalcitonin,PCT)、血紅蛋白、超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP)、淋巴細胞計數、血漿白蛋白、白細胞介素-17(interleukin-17,IL-17)等指標。抽取空腹靜脈血3～5 mL,采用半自動生化分析儀(DR-7000E型,長春迪瑞)檢測血紅蛋白、白細胞計數、淋巴細胞計數、中性粒細胞計數、血漿白蛋白水平。另取3～5 mL空腹靜脈血常規離心處理(3 500 r·min-1,半徑設置8 cm,時間設置5 min),采用酶聯免疫吸附試驗檢測血清PCT、hs-CRP、IL-17水平。

1.4 LRTI診斷及分組

1.4.1診斷標準

依據《醫院感染診斷標準(試行)》[9]診斷:經病原學診斷,同時符合以下2個條件中的1條即可診斷為LRTI。(1)患者有咳嗽、痰液增多、乏力、肺啰音等感染癥狀,并有下列情況之一:①影像學檢查肺部炎性浸潤性病變;②發熱;③白細胞計數和(或)中性粒細胞計數升高。(2)COPD穩定期患者繼發性感染,并有病原學改變或影像學改變或新病變。

1.4.2分組

統計LRTI發生情況,并分為發生組、未發生組。

1.5 質量控制

(1)所有數據均采用雙人錄入。(2)符合保密性、知情同意等倫理原則。(3)問卷調查在患者清晰理解各項問題的基礎后,進行獨自填寫完成,保障數據真實有效。(4)將調查數據錄入數據庫,核實原始資料準確性和完整性,并糾正錯誤記錄、填補缺漏項。

1.6 觀察指標

(1)統計LRTI發生情況。(2)統計對比兩組患者臨床資料,并采用Lasso回歸篩選變量。(3)采用logistic回歸分析影響因素,并進行nomogram模型構建。(4)進一步評價、驗證模型。

1.7 統計學方法

2 結果

2.1 LRTI發生情況

本研究390例COPD患者中144例患者發生LRTI,發生率為36.92%,根據發生情況分組,發生組144例,未發生組246例。

2.2 臨床資料分析

兩組性別、體重指數、受教育程度、飲酒史、住院時間、高血壓史、冠心病史、高脂血癥史、腦血管疾病史、ICS種類、血氣指標、中性粒細胞計數、淋巴細胞計數、血紅蛋白等資料比較,差異無統計學意義(P>0.05);兩組年齡、吸煙史、COPD病程、急性加重次數、糖尿病史、COPD嚴重程度、MNA評分、mMRC評分、白細胞計數、血漿白蛋白、PCT、hs-CRP、IL-17等比較,差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床資料對比

表1(續)

2.3 變量賦值及篩選

將臨床資料分析中P<0.05指標作為自變量(包括年齡、吸煙史、COPD病程、急性加重次數、糖尿病、COPD嚴重程度、ICS應用時間、MNA評分、mMRC評分、白細胞計數、PCT、hs-CRP、IL-17),賦值后(賦值見表2)納入Lasso回歸,以是否發生LRTI作為因變量,進行嶺回歸分析,通過Lasso回歸分析得到Lasso回歸篩選變量動態過程圖和交叉驗證最佳參數λ選擇過程圖(圖1～2),由圖可知,隨著懲罰系數λ變化,模型初始納入的13個影響因素的系數被進一步壓縮,選擇lambda.min最小值即懲罰系數λ取0.01時,模型性能優良,此時選出11個預測變量,為年齡、COPD病程、急性加重次數、糖尿病、COPD嚴重程度、ICS應用時間、MNA評分、白細胞計數、PCT、hs-CRP、IL-17。

2.4 logistic回歸分析及模型構建

將上述篩選變量包括年齡、COPD病程、急性加重次數、糖尿病、COPD嚴重程度、ICS應用時間、MNA評分、白細胞計數、PCT、hs-CRP、IL-17等納入logistic回歸模型,結果顯示年齡、糖尿病、COPD嚴重程度、ICS應用時間、MNA評分、白細胞計數、PCT、hs-CRP、IL-17均為長期規律應用ICS治療COPD穩定期患者并發LRTI的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。根據上述因素構建COPD穩定期患者并發LRTI的nomogram預測模型,如圖3。

表3 logistic回歸分析

圖3 COPD穩定期患者并發LRTI的nomogram預測模型

2.5 模型評價及驗證

2.5.1模型評價

繪制nomogram預測模型預測LRTI的ROC曲線及校準曲線進行模型評價,由圖可知,C-index為0.924,具有良好的區分度,AUC為0.924(95% CI為0.883～0.965),預測效能較高(圖4);nomogram預測模型預測并發LRTI的校準度較好(圖5)。

圖4 模型評價ROC曲線

圖5 模型評價校準曲線

2.5.2模型驗證

另選取符合上述選取標準的86例長期規律應用ICS治療COPD穩定期患者作為外部驗證人群,其中28例發生LRTI,進一步進行模型的外部驗證。由圖可知,在外部驗證人群中,nomogram預測模型預測LRTI的AUC為0.985(95% CI為0.964～1.000),預測效能較高(圖6);nomogram預測模型預測并發LRTI的校準度仍然較好(圖7)。

圖6 模型驗證外部ROC曲線

圖7 模型驗證校準曲線

3 討論

COPD多發于老年群體,近年來COPD患病人數逐漸增多[10]。張磊等[11]研究發現,納入236例患者中感染性肺炎發生率為22.03%,且長期應用ICS是發生感染性肺炎的危險因素,OR值為1.703。本研究選取390例COPD患者中144例患者發生LRTI,發生率為36.92%,LRTI發生率較高,高于上述研究。這可能是本研究選取的均為長期規律應用ICS治療患者,導致發生率較高,也進一步說明長期規律應用ICS LRTI發生率較高,應引起臨床重視,加強臨床防治。

本研究結果發現,年齡是長期規律使用ICS的COPD患者并發LRTI的影響因素。分析認為,隨著年齡的增加各器官功能調節能力下降,機體免疫力降低,機體抵抗外界刺激能力降低,從而導致老年人更容易發生感染[12]。因此,對于老年人更應該加強飲食、鍛煉等干預,強化體質,提高老年人身體素質及抵抗能力。

相關研究發現合并糖尿病會增加COPD患者并發感染性肺炎的可能性[11]。本研究結果顯示,在長期規律應用ICS治療前提下,與非糖尿病患者比較,合并糖尿病的患者發生LRTI的風險提高3.463倍。這與上述研究結論基本一致。原因分析認為,糖尿病患者持續高血糖能引起多器官功能破壞,且高血糖會進一步損害肺泡毛細血管,阻礙肺泡分泌物合成,降低呼吸系統防御功能,加重氣道炎癥,從而增加LRTI發生風險[13]。因此,對于合并糖尿病患者需要積極開展降血糖治療,控制血糖水平穩定,以降低LRTI發生概率。

本研究結果顯示,ICS應用時間、COPD嚴重程度是并發LRTI的影響因素,進一步通過Lasso-logistic回歸分析顯示,COPD嚴重程度增高、ICS應用時間增長是導致患者發生LRTI的危險因素。分析認為,隨著COPD患者病情加重,氣道炎癥反應隨之升高,導致機體大量釋放炎癥因子,而ICS應用時間越長,對機體免疫系統的影響則越大,會降低機體免疫功能,長此以往會刺激和損傷機體,最終導致肺組織炎癥損傷加重,影響免疫調節能力,增加感染發生風險[14]。因此,應重視重癥COPD治療,及時糾正病情,同時對于ICS長期應用患者,應加強監督,同時避免接觸感染人群,并通過營養干預、飲食、運動等提高身體素質,提高免疫能力。

本研究對實驗室指標分析發現,白細胞計數、PCT、hs-CRP、IL-17水平升高均會導致LRTI發生風險增加。白細胞計數、PCT、hs-CRP均為感染相關常規因子,其血清水平與感染程度呈正相關[15]。IL-17主要由活化的T細胞產生,能誘導上皮細胞、內皮細胞等大量釋放炎癥因子,同時能刺激中性粒細胞到達炎癥部位,損傷呼吸道和肺組織,增加氣道分泌物,增強氣道炎癥免疫反應,增加感染風險。張綺翎等[16]研究也證實,白細胞計數、PCT、hs-CRP、IL-17均會增加感染風險,進一步說明上述因子水平升高會增加疾病感染發生風險。因此,臨床可增強高風險人員體檢復查,及時發現風險,對于存在白細胞計數、PCT、hs-CRP異常者,可通過中醫飲食療法或藥物干預,減輕機體炎癥狀態。

本研究還發現,MNA評分是LRTI發生的影響因素,與既往研究[17]一致。可能原因在于,營養狀態直接影響免疫功能和身體素質。因此,臨床應加強COPD患者營養監測,可利用MNA評分實現家庭自評,及時了解患者營養狀況,根據情況及時進行營養干預,合理調整患者飲食,提高患者身體體質及免疫力,從而規避風險因素。

本研究將Lasso-logistic回歸聯合應用于LRTI的影響因素分析中,能防止模型的過擬合和欠擬合,保證了預測的準確性。根據此次篩選出的9個危險因素年齡、糖尿病、COPD嚴重程度、ICS應用時間、MNA評分、白細胞計數、PCT、hs-CRP、IL-17水平,構建LRTI的nomogram預測模型,通過模型的內部評價、外部驗證均證實模型校準度良好,與實際觀測結果有較好的一致性。

4 結論

年齡、糖尿病、COPD嚴重程度、ICS應用時間、MNA評分、白細胞計數、PCT、hs-CRP、IL-17均是長期規律使用ICS的COPD患者并發LRTI的影響因素,臨床應重視上述風險因素,針對性給予相關措施,規避發生因素。同時基于Lasso-logistic建立的預測模型對LRTI的發生有一定的預測價值,可作為臨床預測工具實現早期預測。但本研究變量中存在因子指標,而因子水平呈動態變化趨勢,對遠期是否具有同樣的預測價值有待研究進一步證實。