替羅非班聯合阿司匹林治療短暫性腦缺血發作的效果觀察

韋日恒 覃海東 韋志祥

廣西壯族自治區來賓市人民醫院神經內科，廣西來賓 546100

短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）屬于常見腦血管疾病的一種，是因一過性腦供血不足致供血部位發生局灶腦功能障礙及短暫性神經功能缺損，主要是因大腦前循環系統（頸動脈系統）和大腦后循環系統（椎基底動脈系統）血液供應不足所引起。通常本病具有發病突然、持續時間短等特征，多表現出一側肢體麻木、視野受損、乏力、語言障礙等癥狀，多數發作持續數分鐘，于30 min內恢復正常。TIA容易長期反復發作，且發作次數越頻繁，引發腦梗死概率越高[1]。美國卒中協會的指南中提出，TIA患者發病48 h內得到及時診治，能夠有效降低腦梗死發生風險，對保障患者生命質量及安全發揮積極作用。腦部缺血引起的神經功能障礙具有可逆轉性，即使腦缺血癥狀短期發作對患者損害較小，但仍需盡早實施藥物治療，預防TIA再次發作，避免神經功能不可逆性損傷[2]。因此，尋找一種有效安全的治療計劃預防TIA再次發作的臨床意義重大。阿司匹林為臨床最為基礎的抗血小板藥物，能夠緩解動脈粥樣硬化引起的急性腦血管風險。鹽酸替羅非班屬于血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，抗血小板凝聚，臨床研究發現其用于急性缺血性腦卒中的療效顯著。本研究結合2019年5月至2021年2月收治80例頻發大腦前循環TIA住院患者的臨床資料，分析替羅非班聯合阿司匹林的臨床效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年5月至2021年2月為來賓市人民醫院（本院）80例頻發大腦前循環TIA住院患者，按隨機數表法規范化分為對照組及觀察組。對照組40例：男23例，女17例；年齡38～75歲，平均（63.64±9.55）歲；TIA平均發作次數（4.58±1.02）次/d；發病至入院時間1～19 h，平均（10.25±2.14）h。觀察組40例：男25例，女15例；年齡39～73歲，平均（63.32±9.85）歲；TIA平均發作次數（4.29±1.13）次/d；發病至入院時間1～21 h，平均（10.69±2.55）h。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P> 0.05），具有可比性。本研究在本院醫學倫理委員會審批后開展。

納入標準：①依據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]，患者與TIA診斷標準相符，經影像學檢查證實；②均為大腦前循環系統、首次發病入院；③入院前均未服用過抗凝藥物；④研究開展滿足患者知情認同及支持的要求。排除標準：①重要器官功能不全者；②精神及意識障礙疾病者；③凝血和免疫系統疾病者；④對本研究涉及用藥禁忌者；⑤入院前腦梗死指征明確者；⑥并發重大顱腦損害者：⑦近期有抗血小板藥物或溶栓藥物用藥史者。

1.2 方法

兩組均予以常規吸氧、降壓、調脂、控制血糖、營養支持等措施，指導臥床休息，嚴格戒煙酒。

對照組：予以阿司匹林腸溶片（拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20130078，規格：100 mg）治療，以1次/d的頻次口服用藥，劑量為100 mg。

觀察組：予以阿司匹林腸溶片（藥物類型及用法同對照組一致）+鹽酸替羅非班氯化鈉注射液（武漢遠大制藥集團有限公司，國藥準字H20041165，規格：100 ml∶5 mg），其中12 ml靜脈推注，3 min內完成，另88 ml靜脈滴注，以11 ml/h泵注速度用藥，結合患者具體發作情況調節用藥頻次，待病情恢復穩定后停藥。兩組均持續用藥10 d。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床總療效判定：治療3 d內TIA控制良好，4周內未復發，為顯效；治療3～7 d內TIA控制良好，4周內未復發，為有效；治療10 d內TIA未得到控制，4周內復發，為無效[4]。總有效率=（顯效+有效）例數/總例數×100%。②腦血流動力學指標：于治療前后，利用CVA-LH3000A A儀（上海仁和醫療設備公司）檢測患者腦血流動力學，包括最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度、平均血流量。③實驗室指標：于治療前后，取患者靜脈血5 ml，利用全自動血凝儀實施檢測，嚴格遵照儀器操作說明和試劑說明進行。凝血功能指標包括部分凝血活酶時間（activated partial thromboplatin time，APTT）、血漿凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）；檢測血小板內皮細胞黏附分子-1（platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1）[5]。④觀察比較兩組住院時間、住院費用。⑤治療完成后對患者實施為期1年的隨訪，統計并比較TIA復發及腦梗死發生率。⑥觀察比較治療中所發生的不良反應，統計總發生率。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0統計學軟件進行分析，計量資料以均數±標準差（）表示，行t檢驗；計數資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗，P< 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組治療總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組腦血流動力學指標比較

治療前，兩組腦血流動力學指標比較，差異無統計學意義（P> 0.05）；治療后，觀察組最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度、平均血流量高于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表2。

表2 兩組腦血流動力學指標比較（）

表2 兩組腦血流動力學指標比較（）

組別n最大血流速度（cm/s）最小血流速度（cm/s）治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對照組4040.25±6.8542.19±7.221.2320.22118.63±6.2522.17±6.542.4740.015觀察組4040.57±6.9947.68±7.564.367<0.00118.47±6.4925.39±5.984.959<0.001 t值0.2143.4430.1162.382 P值0.830<0.0010.9070.019組別n平均血流速度（cm/s）平均血流量（ml/s）治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對照組4036.41±6.2538.87±6.251.7600.0829.74±2.6610.41±2.631.1320.260觀察組4037.18±6.3341.54±5.693.239<0.0019.87±2.4112.11±2.394.173<0.001 t值0.5672.0710.2373.136 P值0.5710.0410.8120.002

2.3 兩組凝血功能指標、PECAM-1比較

治療前，兩組凝血功能指標、PECAM-1水平比較，差異無統計學意義（P> 0.05）；治療后，觀察組PECAM-1水平高于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05），兩組APTT、PT、FIB水平比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。見表3。

表3 兩組凝血功能指標、PECAM-1比較（）

注 APTT：部分凝血活酶時間；PT：血漿凝血酶原時間；FIB：纖維蛋白原；PECAM-1：血小板內皮細胞黏附分子-1

組別n APTT（s）PT（s）治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對照組4032.88±3.8733.12±3.540.2890.77312.19±1.2412.16±0.350.1470.883觀察組4032.15±3.9433.73±3.081.9980.04912.24±1.3912.25±0.290.0440.964 t值0.8700.8520.1761.298 P值0.3860.3960.8600.197組別n FIB（g/L）PECAM-1（μg/L）治療前治療后t值P值治療前治療后t值P值對照組403.75±0.843.36±0.632.3490.02142.63±5.8863.58±5.9515.839<0.001觀察組403.64±0.873.52±0.420.7850.43442.69±5.7676.34±9.4719.2000.001 t值0.5961.3850.0007.477 P值0.5520.1690.999<0.001

2.4 兩組住院時間、住院費用比較

觀察組住院時間、住院費用低于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表4。

表4 兩組住院時間、住院費用比較（）

表4 兩組住院時間、住院費用比較（）

組別n住院時間（d）住院費用（萬元）對照組4016.55±3.522.15±0.33觀察組4010.69±2.581.59±0.21 t值8.8049.388 P值<0.001<0.001

2.5 兩組1年內TIA復發次數及腦梗死發生率比較

觀察組1年內TIA復發次數、腦梗死發生率低于對照組，差異有統計學意義（P< 0.05）。見表5。

表5 兩組1年內TIA復發次數及腦梗死發生率比較

2.6 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。見表6。

表6 兩組不良反應發生情況比較[n（%）]

3 討論

既往研究發現，大腦前循環系統（頸動脈系統）TIA占86.4%，使用普通藥物治療的有效率為65.4%，有34.6%的患者發生腦梗死[6]，具體發病機制尚未明確。有研究學者指出，其發生與腦血管病變造成的血流動力學血變化以及血液成分異常密切關聯[7]。臨床治療本病現缺乏有效治療方案，疾病復發率及腦梗死發生概率逐年攀升，尚無確切治療措施以實現理想的控制效果。

阿司匹林屬于臨床范圍內應用最廣的抗血小板治療藥物，能夠對血栓素釋放發揮抑制作用，從而有效調節機體微循環，發揮抑制血小板凝聚的效果，進一步緩解TIA癥狀。但阿司匹林用藥作用較為緩慢，需優化及加強短期內藥物治療效果。研究顯示，TIA發生與動脈血栓形成有關，而動脈血栓形成的關鍵為血小板活化和黏附及凝聚，血小板凝聚與其糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體密切關聯，應用替羅非班能抑制纖維蛋白原與其結合，對血小板凝聚過程加以阻斷，從而實現逆轉缺血癥狀的作用[8-9]。經既往研究，應用阿司匹林可發揮改善TIA患者腦血流動力學指標的顯著作用，抑制血栓形成[10]。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率顯著高于對照組（P< 0.05），同時患者治療后腦血流動力學指標發生一定改善，其最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度、平均血流量均高于對照組（P< 0.05），且住院時間明顯縮短、住院費用顯著下降（P< 0.05）。替羅非班屬于血小板表面GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠將血小板凝聚最后通路直接阻斷，抑制血小板凝聚，且還能改善血管內皮受損細胞，藥物起效快，半衰期短，能夠在短時間內取得顯著療效[11-12]。提示，聯合應用替羅非班與阿司匹林可發揮協同作用，雙重抗栓，且促進藥物更快發揮效用，對血小板凝聚有效抑制，控制血栓形成，顯著改善腦血流速度，縮短患者住院時間，減輕經濟負擔[13]。

臨床認為TIA是腦梗死的先兆癥狀，早期治療及預防是改善患者腦梗死結局的關鍵，本研究結果顯示，觀察組1年內TIA復發及腦梗死發生率顯著低于對照組（P< 0.05）。替羅非班聯合阿司匹林治療計劃，能使TIA復發頻率在短期內得到有效控制，避免腦神經功能發生可逆性損傷，應用替羅非班可以顯著改善腦組織缺氧，降低腦部缺血再灌注損傷，有效避免腦梗死發生，以改善患者預后[14]。APTT是反映血漿血小板凝固所用時間，為機體內源性凝血系統的重要因子。FIB為肝臟合成的一種蛋白質，具有凝血功能，為纖維蛋白的前體，轉變為纖維蛋白時可發揮止血作用。PT為一項重要的外源性凝血系統指標，是缺少血小板血漿中加入鈣離子、組織因子，血液凝固所需時間[15]。PECAM-1是參與血小板黏附與聚集的重要因子，可發揮抑制血小板凝聚與腦血栓形成的作用[16]。本研究結果顯示，觀察組治療后PECAM-1水平顯著高于對照組（P< 0.05）。可見，應用替羅非班能夠通過調節PECAM-1水平改善TIA病情，進一步說明替羅非班聯合阿司匹林治療方案，相較于阿司匹林單用療效更優，且對凝血功能無較大影響。此外，評估用藥安全性，兩組不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P> 0.05）。表明聯合應用替羅非班治療后不會增加藥物不良反應風險，阿司匹林合用替羅非班的治療TIA安全性較高[17]。

綜上，治療TIA患者，與單純阿司匹林治療相比，聯合應用替羅非班治療可取得更為確切的效果，且用藥安全性有保障，有效控制TIA發生及預防腦梗死，具有推廣價值。