中藥調控Janus激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK/STAT）信號通路防治肝細胞癌的研究現狀

楊 星， 李淑娣， 劉江凱， 王 振， 李素領

1 河南中醫藥大學第一臨床醫院， 鄭州 450046； 2 河南中醫藥大學第一附屬醫院 a.脾胃肝膽科， b.科研部，c.國醫堂， 鄭州 450000

世界衛生組織2020 年全球癌癥負擔年報［1］數據顯示，肝細胞癌（HCC）發病率居惡性腫瘤第6位，病死率居全球癌癥第3 位，而我國HCC 發病率和病死率呈逐年上升趨勢，造成了沉重的社會和經濟負擔。早期HCC 缺乏特異性臨床癥狀，癥狀隱匿，大部分患者發現時已發展至中晚期，失去手術治療機會，而目前臨床中的介入、免疫及靶向藥物等治療尚無法達到理想的治療效果，且存在一定的不良反應及副作用［2］。中醫藥具有多靶點、多途徑、多層次相互作用的機制特點，并且在抗HCC 中具有巨大的治療潛力。Janus 激酶/信號轉導和轉錄激活因子（JAK/STAT）信號通路被認為是細胞功能中的中心通信節點之一，具有控制存活、血管生成、免疫監視、侵襲和轉移的功能［3］。研究［4-5］證實，活化的JAK/STAT信號通路可促進HCC細胞增殖和生長、血管生成、侵襲和遷移，改善炎癥反應及免疫環境，改變細胞糖代謝方式，抑制細胞凋亡，從而誘發HCC 發生發展。但目前尚無中醫藥調控JAK/STAT 信號通路抗HCC 的最新綜述。本文通過梳理JAK/STAT 信號通路在HCC 中的作用機制，以及中藥單體、中藥提取物和中藥復方對JAK/STAT 信號通路的干預作用，以期為中醫藥防治HCC和臨床新藥研發給予理論依據和參考。

1 JAK/STAT信號通路在HCC中的作用機制

JAK/STAT信號通路主要有酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK 和轉錄因子STAT 組成。JAK 屬于酪氨酸激酶家族，包含2個具有不同功能的激酶結構域。STAT 因子作為JAK 下游傳遞細胞信號，包含7 種亞型。當IFN、IL、血小板衍生因子、表皮生長因子和粒細胞/巨噬細胞集落刺激因子等細胞因子結合酪氨酸激酶相關受體，使二聚化受體耦聯的JAK 激酶磷酸化，活化的JAK 激酶催化受體上的酪氨酸殘基使其磷酸化，招募和活化STAT，磷酸化的STAT 脫離受體，在細胞漿中形成同源或異源二聚體入核，在核中與下游靶基因結合并調節轉錄［6］。此外，JAK/STAT 信號通路的負性調節因子是近年的研究熱點，主要包括活化STAT 的蛋白質抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶和細胞因子信號轉導抑制因子（SOCS），上述因子均通過阻止JAK 的磷酸化和活化，從而影響STAT 的激活及核轉移，拮抗配體-受體相互作用來抑制信號傳導。

1.1 細胞凋亡 細胞凋亡被認為是一種程序性死亡，Bcl-2 家族包含促凋亡和抗凋亡蛋白，可調節細胞色素釋放，導致Caspase-9 激活并活化Caspase-3，從而誘導細胞凋亡［7］。STAT3 激活后可誘導抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1 等表達增加，降低促凋亡蛋白Bax、Bak 和凋亡效應因子Caspase-3、Caspase-9表達，影響細胞增殖和凋亡［8］。存活蛋白（survivin）是凋亡抑制蛋白，具有抑制細胞凋亡和調節細胞周期雙重功能。研究［9］表明，AG490P聯合順鉑可阻斷JAK/STAT通路中p-STAT3蛋白的表達，從而上調Caspase-3 的表達，進一步提高順鉑對肝癌生長的抑制作用，并促進其凋亡。研究［10-11］表明，LY294002 可以通過抑制JAK/STAT 通路中的各個組分，如JAK和STAT3的活化或磷酸化，調節下游Bcl-2、Bax蛋白表達，降低survivin 的表達，從而抑制肝癌細胞增殖，促進其凋亡。因此，抑制JAK/STAT信號轉導可促進肝癌細胞凋亡，從而干預HCC的發生發展。

1.2 細胞侵襲、轉移 基質金屬蛋白酶（MMP）可通過降解各種細胞外基質蛋白成分，破壞組織屏障，阻礙腫瘤細胞入侵、浸潤和轉移［12］。癌細胞向遠處轉移是通過上皮間質轉化（EMT）將癌細胞轉變為具有運動能力的單個細胞，故EMT 是癌細胞遷移和侵襲的前提，而E-鈣黏蛋白和Vimentin 是其關鍵蛋白［13］，E-鈣黏蛋白表達的缺失可促進肝癌細胞轉移和侵襲，N-鈣黏蛋白異常表達可誘導癌細胞EMT 發生促進血管增生，提高癌細胞的侵襲能力［14］。研究［15］表明，STAT3可通過調節MMP-2 和MMP-9 的表達，促進HCC 細胞的侵襲。另有研究［16］證實，阻礙JAK/STAT 信號，可抑制EMT 相關基因（Twist1 及Vimentin）和N-鈣黏蛋白的表達，上調E-鈣黏蛋白，從而降低癌細胞的轉移、增殖和侵襲潛力。由此可見，阻礙肝癌細胞中JAK/STAT 信號的傳遞可抑制肝癌細胞轉移及侵襲，影響肝癌發展進程。

1.3 細胞增殖、生長 細胞增殖在腫瘤組織擴張中的調控機制非常復雜，涉及細胞周期相關基因、蛋白。Cyclin D1是調節細胞周期運行的重要蛋白，通過結合細胞周期依賴蛋白調控G1 期，參與細胞周期調節；Cyclin B 結合細胞周期蛋白依賴性激酶1（CDK1）產生有絲分裂因子，調節細胞有絲分裂，抑制其表達水平可阻礙細胞周期的運行［17-18］。此外，轉錄因子c-Myc具有調控凋亡、控制細胞周期的功能。Yin 等［19］研究證明，LINC00346 過表達后可激活JAK/STAT 信號，進而上調BCL-2、Cyclin D1 和c-Myc 的表達水平，促進細胞周期運行，抑制細胞凋亡；而LINC00346 的缺失則抑制該信號及下游分子。另有研究［20］表明，肝癌細胞活力的降低可歸因于凋亡細胞死亡的顯著增加和抑制JAK/STAT 信號通路后細胞周期停滯的發生。此外，二聚化的STAT 可易位至細胞核并增加下游基因c-Myc的轉錄活性增加，因此JAK/STAT 通路的激活是肝癌細胞增殖和存活所必需的［21］。綜上所述，JAK/STAT 信號的異常傳導可阻礙肝癌細胞增殖和生長，進一步防治HCC。

1.4 炎癥反應和免疫環境 炎癥因子與腫瘤的發生密切相關，參與腫瘤細胞侵襲轉移，腫瘤微環境相關免疫分子參與腫瘤的免疫逃逸［22］。IL-3 激活腫瘤細胞中的STAT6 引發炎癥，誘導STAT3 活化促進細胞因子和趨化因子（如IL-6 和IL-1b）的表達和分泌［23］。STAT的持續激活可調節腫瘤免疫微環境，確保腫瘤微環境有利于腫瘤細胞，免疫細胞也可能對微環境中存在的其他IL和炎癥分子產生反應，從而導致STAT3激活。研究［24］證實，IL-3介導的調節性樹突狀細胞（DC）中的STAT6激活對血清吲哚胺2，3雙加氧酶的產生至關重要，當HCC 組織用IL-6 處理后，DC 上調STAT，激活并產生血清吲哚胺2，3 雙加氧酶，導致對T 淋巴細胞起免疫抑制作用。Sun 等［25］研究表明，STAT3 在HCC 介導的NK 細胞功能障礙中的關鍵作用，并強調了STAT3阻斷對HCC免疫治療的重要性，此外還可以恢復NK 細胞的細胞毒性。由此可見，STAT3 活化對于調節腫瘤微環境中存在的免疫細胞和細胞因子至關重要，以確保腫瘤細胞能夠逃避細胞凋亡并存活。

1.5 血管生成 血管內皮生長因子（VEGF）在誘導腫瘤血管生成中至關重要，是新生血管生成的中心調控因子［26］。研究［27］證實，VEGF的表達受多種因素調節，活化的STAT3與VEGF基因的啟動子區域結合增加轉錄，STAT3持續激活導致腫瘤血管生成。此外，在腫瘤細胞轉化過程中，STAT3與VEGF之間可能存在正反饋機制，即STAT3上調VEGF，而VEGF與細胞表面VEGF受體（VEGFR）結合激活IL-6/STAT3 信號通路，進一步上調VEGF表達，促進腫瘤組織的血管生成。VEGF的表達還受到缺氧這一因素的調節，可通過缺氧誘導因子1（HIF-1）誘導VEGF 在腫瘤組織中的分泌和表達，以刺激腫瘤組織中的血管生成，研究［28］表明STAT3可以抑制HIF-1α 的降解并增加其合成。因此STAT3 是內皮細胞增殖、遷移和血管生成所必需的。

1.6 細胞自噬 自噬的作用機制復雜，在腫瘤的各個階段具有不同的作用。研究［29］表明，JAK/STAT 通路與肝癌細胞自噬相關，在癌細胞組織中阻斷JAK 可通過激活自噬因子產生自噬，LC3 是自噬體膜上的標記蛋白，當自噬激活后會轉化成LC3-Ⅱ，在一定程度上反應自噬體的數量。研究［30］表明，STAT3的激活破壞Beclin1/Vps34 復合物的形成，最終抑制自噬；而失活的STAT3會誘導自噬相關蛋白表達，引發自噬發生。另有研究［31］證實，腫瘤組織中p-JAK2和p-STAT3表達越高，腫瘤越大分化程度越低且易發生轉移，在該組織中LC3的表達明顯升高，提示JAK2/STAT3信號通路阻斷可促進細胞自噬水平。大多數研究［32］證實，JAK/STAT 信號與自噬負相關，但也有一些研究是相反的，不同的結果可通過不同的細胞系或STAT3磷酸化位點的差異來解釋。因此，JAK/STAT信號傳導的激活可抑制肝癌細胞自噬，從而促進肝癌細胞存活。

1.7 鐵代謝 鐵代謝蛋白的失調對于促進腫瘤生長至關重要，同源二聚體跨膜蛋白TFR 可通過受體內吞機制與轉鐵蛋白相互作用，并在鐵代謝中起關鍵作用［33］。鐵轉運蛋白（FPN）是參與鐵運輸和代謝的關鍵蛋白質，FPN 下調與鐵調素表達升高有關，因此高FPN 表達被認為是癌癥良好預后的有力預測指標。鐵調素是鐵代謝的中樞調節劑，研究［34］證實鐵調素在腫瘤組織中高度表達，通過JAK2 活化和STAT3 磷酸化激活JAK/STAT 信號級聯，與癌變和腫瘤進展有關。另有研究［35］證實，鐵通過與CDK1 結合和激活JAK/STAT信號傳導來促進腫瘤細胞增殖。JAK/STAT信號的激活劑IFN-γ，可防止HCC 細胞凋亡并調節細胞周期促進增殖，在HCC 中鐵代謝與免疫相關JAK/STAT信號傳導息息相關［36］。因此，JAK-STAT信號的異常激活可調控鐵代謝，參與HCC 細胞增殖、凋亡以及免疫。

1.8 藥物耐藥性 腫瘤細胞多藥耐藥性是HCC 治療失敗的一個顯著原因。多藥耐藥性的發生機制十分復雜，涉及多種機制、信號以及基因。臨床上的藥物治療，多數以殺死腫瘤細胞和正常細胞為主，通過誘發炎癥，導致多種炎性細胞因子（包含IL-6、IL-8、TNF-α等）表達上調來實現的［37］。研究［38］表明，IL-6 的上調可通過激活下游信號JAK/STAT3、PI3K/Akt、Ras-MAPK等信號通路促進MAPK 的絲裂原活化，從而提高多種耐藥蛋白的表達，并導致HCC細胞抵抗藥物治療。研究［39］表明，STAT3 的抑制劑S31-201 可抑制STAT3 二聚化和轉錄活性，聯合索拉非尼給藥后能夠協同抑制肝癌細胞的藥物抵抗和生長，增強索拉非尼誘導的細胞凋亡。

綜上所述，HCC 的惡性生物學行為與異常激活的JAK/STAT 信號通路息息相關，包括肝癌細胞凋亡、轉移及侵襲、增殖及生長，肝癌細胞炎癥及免疫環境、血管生成、自噬、鐵代謝和HCC藥物耐藥性等多個方面，對HCC的發生和發展有著十分重要的作用。

2 中藥干預JAK/STAT信號通路治療HCC

肝癌在傳統醫學中歸屬于“肝積”“脅痛”“癥瘕”“積聚”等范疇，本病是由于六淫邪毒、七情怫郁、飲食失調、宿有舊疾、臟腑受損等原因導致臟腑功能失調，氣血津液運行失常，產生氣滯、血瘀、痰結、濕聚、熱毒等病理變化，相互糾結，蘊結于臟腑，日久積滯而成的一類惡性疾病，肝癌的病因病機，總屬正氣虧虛，氣滯、血瘀、濕熱、痰濁等凝結所成，與肝、腎、脾等臟腑密切相關，治療以扶正健脾為主，同時兼以疏肝、清熱、化瘀軟堅散結［40］。中醫藥具有多靶點、多途徑、多層次相互作用的機制特點，并且在抗HCC具有巨大的治療潛力，且具有不良反應及副作用小、療效好等特點。一項Meta 分析［41］表明，中藥聯合基礎西醫治療，在提高瘤體近期療效，改善血清甲胎蛋白（AFP）、肝功能（AST、ALT、TBil）、免疫指標（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）和減少不良反應等方面優于單用西藥治療，差異有統計學意義（P＜0.05）。盧冬彥等［42］研究顯示，經參芪化瘀方聯合TACE 治療4 周后，治療組中醫臨床癥狀的改善程度及生活質量均優于對照組（P＜0.05），血清AFP、IL-6、IL-1β、TNF-α 水平均低于對照組（P＜0.05），從而減輕HCC 患者中醫臨床癥狀，提高其生活質量。由此可見，以整體觀和辨證觀為特點的中醫藥治療，在延長肝癌生存期，減少肝癌術后復發率，改變臨床癥狀，提高機體抵抗力，減輕放化療不良反應和提高患者的生活質量方面有獨到的優勢。

2.1 中藥活性成分及提取物

2.1.1 黃酮類化合物 研究顯示，野黃芩素［43］和馬鞭草總黃酮［44］可顯著抑制HCC 組織中JAK2/STAT3信號傳導，升高E-鈣黏蛋白水平，此外馬鞭草總黃酮還可降低IL-6的表達，從而抑制HCC細胞的增殖和侵襲。黎敏航等［45］研究表明，荔枝核總黃酮顯著上調SHP-1 表達，抑制JAK2、STAT3 磷酸化水平，聯合JAK2 抑制劑后，進一步抑制二者磷酸化，增加E-鈣黏蛋白表達，減少Vimentin，從而逆轉HepG2 細胞的EMT轉化以減弱其遷移與侵襲能力，并抑制增殖促進其凋亡。劉嘉華等［46］研究認為，黑枸杞花青素聯合自噬抑制劑可誘導肝癌細胞核出現明顯的凋亡形態變化，提高肝癌細胞凋亡率，主要是通過抑制JAK2、STAT3 mRNA 和蛋白質表達水平，阻礙JAK/STAT 信號傳導，從而顯著提高LC3 mRNA 和LC3-Ⅱ蛋白表達，促進肝癌細胞凋亡并增強細胞自噬。

2.1.2 多糖類化合物 黃芪多糖是中草藥黃芪的主要活性成分，具有抗腫瘤和免疫調節等多種活性。徐放等［47］研究證實，黃芪多糖可顯著降低p-STAT3/STAT3 和p-STAT5/STAT5 的蛋白表達，從而抑制肝癌SMMC-7721 細胞的遷移和侵襲能力；給予JAK/STAT信號激活劑colivelin 后，發現黃芪多糖的抑制效果被colivelin 逆轉。Ren 等［48］研究發現，HCC 組織中鐵調素的陽性率顯著增高，在蒲公英多糖干預后，顯著降低p-JAK2 和p-STAT3 的表達，阻礙JAK2/STAT3 信號傳導，抑制鐵調素的表達，從而調節HCC 細胞和移植腫瘤中的鐵負荷。Shen等［49］研究證實，南瓜多糖能抑制IL-6 誘導的STAT3 磷酸化以及隨后的癌細胞核易位，顯著降低STAT2 磷酸化和JAK2 活性，上調SHP-1表達，直接誘導HepG3 細胞的凋亡。盧戰輝等［50］研究認為，隨著海參多糖濃度的增加，對JAK2、STAT3和survivin 及其磷酸化水平的抑制效果逐漸增強，阻礙JAK2/STAT3/survivin 通路的傳導，從而抑制肝癌細胞的增殖并促進其凋亡。

2.1.3 萜類化合物 葫蘆素是具有廣泛的藥理作用，包括抗癌、細胞保護和抗炎活性等。研究表明，葫蘆素E［20］和葫蘆素I［51］誘導p-JAK3 和p-STAT3 水平時間和濃度依賴性降低，并阻斷STAT3磷酸化和隨后的核易位，誘發細胞周期停滯并促進細胞凋亡，從而抑制肝癌細胞活力。Zhu 等［52］研究表明，斑蝥素處理后6 h 后，EphB4 的表達水平下降，顯著抑制JAK2 和STAT3 的磷酸化水平，并抑制p-STAT3 在細胞質中的積累及其核易位，抑制肝癌細胞生長，誘導其凋亡。蒼耳亭具有抗癌、抗血管生成、抗炎、抗寄生蟲等生物作用。研究［53］證實，蒼耳亭顯著抑制IFN-α 誘導的JAK1、TYK2 和STAT3 的磷酸化，并抑制IL-3 誘導的STAT2 活化，阻礙JAK/STAT 信號轉導，從而抑制肝癌細胞生長。Han等［54］研究發現，隱丹參酮以時間和劑量依賴性的方式降低STAT3 磷酸化和JAK2 的活性，抑制JAK2/STAT3 信號表現出抗腫瘤細胞增殖作用，誘導HCC 凋亡。另有研究［55］表明，經青蒿素干預后，荷瘤小鼠組織中JAK2 和STAT3 磷酸化顯著降低，同時下調Caspase-3 蛋白表達，從而抑制JAK2/STAT3 信號傳導，誘導HCC凋亡，進而發揮抗腫瘤作用。

2.1.4 酚類化合物 姜黃素是中藥姜黃的主要活性成分，具有抗炎［56］、抗腫瘤和保護肝腎等藥理活性。有研究［57］證實，姜黃素聯合索拉非尼可降低血清ALT水平，尤其能下調索拉非尼治療肝組織中AFP 水平和顯著增加NK 細胞比例，具有抑制腫瘤生長、保護肝功能和激活宿主免疫反應的作用，這可能與姜黃素抑制IL-6/JAK/STAT信號傳導以及上調抗炎細胞因子IL-4表達相關。丹皮酚具有消炎、解熱、鎮痛的療效，研究表明其對肝癌細胞具有一定的抑制作用。于洋洋等［58］研究發現，丹皮酚以劑量依賴性（60 mg/L）顯著抑制JAK1、JAK2、STAT3、STAT5蛋白表達量，從而抑制JAK/STAT信號通路，誘導肝癌細胞凋亡并抑制其增殖。

2.1.5 生物堿 荷包牡丹堿是異喹啉類生物堿，具有抗癌、鎮靜、鎮痛及腸道平滑肌解痙作用。郭錳等［59］研究證實，荷包牡丹堿可顯著抑制VEGF、MMP-2、MMP-9基因表達及p-JAK2、p-STAT3 蛋白表達，抑制JAK2/STAT3 信號通路的活化，從而抑制人肝癌細胞MHCC97-H 細胞的轉移及侵襲，間接抑制細胞活力、細胞黏附能力、傷口愈合能力和穿膜數。氧化槐果堿具有抗腫瘤、鎮痛、抗炎等藥理學作用。謝俊杰等［60］研究表明，氧化槐果堿對人肝癌SMMC-7721 細胞有抑制增殖、誘導凋亡的作用，可能是通過抑制STAT3、STAT5表達量，阻滯JAK/STAT信號轉導，從而上調促凋亡Bax基因表達，下調抗凋亡Bcl-2基因表達來實現的。

2.1.6 其他類化合物 已證實，白花丹醌其具有抗炎、抗癌、抗氧化、抗菌等多種生物活性。研究［61］表明，白花丹醌能抑制JAK2/STAT3 信號的激活，下調N-鈣黏蛋白、MMP-2 蛋白表達，上調E-鈣黏蛋白表達，從而抑制人肝癌細胞的侵襲和遷移。龍曉霞等［62］研究認為，蛇床子素主要是通過抑制N-鈣黏蛋白、Vimentin、JAK 和STAT3 蛋白表達及磷酸化，并顯著激活Bax/Bcl-2、Caspase-3 和E-鈣黏蛋白，從而抑制細胞增殖和侵襲，并促進細胞凋亡來實現抗肝癌效應。沙蟾毒精是蟾皮中的蟾蜍二烯酸內酯類化合物之一，其可降低組織中IL-8、p-JAK1、p-JAK2 和p-STAT3 蛋白表達量及濃度依賴性，從而抑制JAK/STAT3 信號激活，抑制肝癌HepG2細胞增殖并誘導其凋亡［63］。張陽等［64］研究人肝癌耐藥細胞HepG2/ADM發現，醉茄素A可通過阻礙JAK2/SAT3 信號傳導來抑制HepG2/ADM 細胞增殖，并顯著降低Bcl-2和升高Caspase-3蛋白表達量，促使HepG2/ADM 細胞發生細胞核碎片化、固縮以及細胞凋亡指數和凋亡率升高，從而誘導肝癌細胞凋亡。

2.1.7 中藥提取物 Elbakry 等［65］研究發現，石榴皮提取物可抑制肝癌HepG2細胞增殖，并顯著降低JAK、STAT2、STAT3 蛋白質表達，增加PPAR-γ 和Caspase-3的表達量，從而誘導肝癌細胞凋亡。青蒿琥酯具有抗瘧、抗腫瘤、抗炎等多種藥理作用。Ilamathi 等［66］研究發現，亞硝基二乙胺可顯著上調肝組織中IL-6、p-JAK2、p-STAT3、Bcl-xL 和Bcl-2 的 表 達，下 調Caspase-3 和SOCS3，而給予青蒿琥酯干預后，與亞硝基二乙胺的影響相反，其可通過SOCS3 的上調促進反饋環抑制JAK/STAT 信號，發揮抗腫瘤，抗增殖和促凋亡功效。Gao 等［67］研究表明，IL-6 通過下調E-鈣黏蛋白，上調N-鈣黏蛋白、Vimentin 蛋白表達在HCC 細胞的誘導EMT，去甲斑蝥素干預后，以劑量依賴性顯著拮抗IL-6的抑制或促進作用來抑制EMT 進程和腫瘤侵襲力。陳豐穗等［68］研究認為，苦參素注射液可降低p-JAK2/JAK2、p-STAT3/STAT3 水平，且高劑量組效果最佳，表明苦參素注射液能夠通過調控該通路抑制JAK2/STAT3信號來增強順鉑化療敏感性。

綜上所述，中藥提取物可通過調控JAK/STAT 信號通路干預HCC 發生和發展，主要包含黃酮類化合物、多糖類化合物、萜類化合物、酚類化合物、生物堿、其他化合物以及中藥提取物，其中黃酮類多糖類以及萜類研究較為豐富。中藥活性成分及提取物主要是通過調控JAK/STAT 信號通路過程中的各個組分以及該信號通路的下游分子，如E-鈣黏蛋白、N-鈣黏蛋白、Vimentin，促凋亡蛋白、抗凋亡蛋白、LC3、LC3-Ⅱ、Cyclin D1、c-Myc、Cyclin B、CDK1 和Caspase 等，從而抑制HCC 細胞增殖、轉移和侵襲、炎癥反應以及促進其凋亡等作用，發揮抗HCC 作用，此外這些中藥主要具有清熱解毒、活血軟堅散結、益氣扶正之功，與HCC的中醫辨證論治相符合。

現將中藥提取物靶向JAK/STAT 信號通路抗HCC的作用機制總結如下，見表1。

表1 中藥活性成分及提取物靶向JAK/STAT信號通路調控HCC的作用機制Table 1 The mechanism of action of traditional Chinese medicine active ingredients and extracts targeting the JAK/STAT signaling pathway to regulate HCC

2.2 中藥復方 芪樓丸包括黃芪、重樓、女貞子、墨旱蓮、莪術、白術等，具有益氣養陰、扶助正氣、祛邪解毒抗癌等功效。康莉等［69］研究表明，芪樓丸可提高Bax、Caspase-3，Caspase-9 的表達，降低Bcl-2 mRNA、JAK2、STAT3 和Bcl-2 蛋白表達以及JAK2、STAT3 磷酸化水平，從而抑制人肝癌HepG2細胞增殖，促進其凋亡。茵陳蒿湯是《傷寒雜病論》中治療濕熱黃疸的著名方，由茵陳、梔子、大黃組成，具有清熱，利濕，退黃之功效。譚章斌等［70］研究證實，茵陳蒿湯強烈抑制JAK2/STAT3信號通路，導致該信號通路下游增殖相關蛋白Cyclin D1、c-Myc以及抗凋亡相關蛋白Mcl-1、Bcl-XL表達的抑制，從而抑制肝癌細胞增殖，誘導細胞凋亡。一貫煎是中醫滋陰柔肝的名方，由北沙參、麥冬、當歸、生地黃、枸杞子和川楝子組成，內寓滋水涵木之意。謝斌等［71］研究發現，一貫煎具有明顯的抑瘤作用，其可顯著降低JAK1、STAT1 磷酸化水平和c-Myc、Bcl-2 蛋白表達，并促進p53蛋白表達，表明一貫煎能抑制肝癌細胞增殖，促進其凋亡，其機制是通過可能阻礙JAK1/STAT1信號通路傳導實現的。復方苦參注射液是由苦參、白土茯苓等中藥組成，具有清熱解毒、利濕散結的功效，其在肝癌的輔助治療中展現出積極價值。張大為等［72］研究發現，復方苦參注射液可明顯減少細胞中CyclinD1、c-Myc、Bcl-xL 的表達量和細胞中MMP2、MMP9 的表達量，并同時下調肝癌組織中p-JAK2及p-STAT3的表達，從而抑制肝癌HepG2細胞增殖、侵襲。

由此可見，中藥復方在HCC的治療上具有顯著的功效。目前研究發現，中藥復方靶向JAK/STAT 信號治療HCC的研究較為缺乏。本文通過總結芪樓丸、茵陳蒿湯、一貫煎、復方苦參注射液、苦參素注射液等中藥復方發現，中藥復方可通過JAK/STAT 信號通路干預HCC進程，以及影響Bcl-2、Cyclin D1、c-Myc、Mcl-1、Bcl-xL 和p53等JAK/STAT 信號通路的上下游分子，參與JAK/STAT 信號轉導產生抗侵襲、抗增殖、促凋亡和增強化學敏感性的作用，發揮防治HCC 的效應，此外這些中藥復方的主要功效是益氣養陰扶正、清熱解毒、疏肝行氣化瘀散結等，與HCC 的中醫病因病機相符合。

現將中藥復方靶向JAK/STAT信號通路抗HCC的作用機制總結如下，見表2。

3 小結與展望

JAK/STAT 信號通路在HCC 中的作用機制常被報道。近年來大量研究表明，中藥在防治HCC上具有獨特優勢，可以控制HCC的發展，提高人體免疫力、改善臨床癥狀、減輕放化療不良反應，提高患者的生活質量。本研究通過梳理并總結近年來影響HCC 的JAK/STAT 信號通路的中藥單體、提取物及復方發現，中藥可以調控JAK/STAT 信號通路影響細胞侵襲、轉移、增殖、生長、凋亡、自噬、血管生成、炎癥/免疫反應、鐵代謝和藥物耐藥性等多個方面，達到抗HCC效應，展現中藥通過JAK/STAT信號通路防治HCC的廣闊前景，以期為中醫藥治療HCC和臨床新藥開發提供理論依據與參考。但目前仍存在一些亟須解決的問題：（1）目前中藥靶向JAK/STAT信號治療HCC的研究大多數集中在對HepG2 細胞增殖、侵襲和凋亡等方面，而對其他肝癌細胞系研究較少。中草藥獨特的復雜結構和多樣性使其具有多途徑、多靶點的特點，對HCC 的發病機制具有抑制作用，因此從宏觀到微觀、從單個細胞到細胞網格、從細胞或動物實驗到臨床試驗是目前研究瓶頸之一。（2）目前JAK/STAT信號通路對HCC的作用機制，主要集中在侵襲、轉移、增殖、生長、凋亡、自噬、血管生成、炎癥/免疫反應、鐵代謝和藥物耐藥性，而中藥干預主要集中在抑制HCC細胞增殖、生長、侵襲、遷移和凋亡方面，缺乏影響血管生成、炎癥/免疫反應和鐵代謝等方面的研究。HCC 的發病機制的多樣性和復雜性表明，其需要從多角度、多層面、多學科和多手段來提供全面的治療，因此剖析HCC的發病機制和多條信號通路的作用機制對HCC 的治療具有重要的作用。（3）不同信號通路之間存在相互協同和相互拮抗的作用，使細胞信號通路形成復雜的網絡。JAK/STAT 信號通路的傳導方式較為簡單，但該信號通路與TGF-β/Smad、PI3K/Akt和NF-κB等其他信號通路存在串擾，使其成為一條復雜的信號通路，目前尚無JAK/STAT 與其他信號串擾影響HCC 的報道。（4）對JAK/STAT 通路的負性調節因子發揮抗HCC 的作用機制研究主要集中在SOCS，而對蛋白質抑制劑和蛋白酪氨酸磷酸酶的研究較少，以及對靶向負性調節因子的中藥研究較少，可進一步研究，加強中醫藥防治HCC 的效應，更好地發揮中藥多靶點、多層次、多途徑優勢，為進一步開發抗HCC新型藥物奠定基礎。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：楊星負責課題設計，資料收集，分析文獻資料，撰寫論文；王振、李淑娣負責修改論文；李素領、劉江凱負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。