2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成研究進展

應煒煒，姚振文，李俊奇，高姍姍，黃志全，王柏樹

(浙江巍華新材料股份有限公司，浙江 紹興 312300)

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是一種重要中間體，不僅它的重氮鹽可以自身縮合或與其他化合物縮合制備多種染料，還可用于制備殺蟲劑氟蟲腈(fipronil)、乙蟲腈(ethiprole)、乙酰蟲腈(acetoprole)和除草劑吡氯草胺(nipyraclofen)等農藥[1-3]，在農藥領域應用廣闊。本文基于所用原料不同，分別對三氟甲基化法、氯化法和氨解氯化法合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺方法進行了系統的總結概述。

1 三氟甲基化法

含三氟甲基的芳環化合物是合成醫藥和農藥的重要中間體，關于其合成方法有許多。其中，芳環直接三氟甲基化法是最簡單、最具工業應用前景的合成方法之一。三氟甲基自由基被廣泛應用于芳環的直接三氟甲基化，其具有親電性質，且易從各類三氟甲基源產生。苯環直接三氟甲基化合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法中僅有Fe2+/H2O2/DMSO/CF3I 自由基轉移體系較為成熟[4]，如圖1 所示，在亞鐵離子催化劑作用下過氧化氫釋放出羥基自由基，再與二甲基亞砜和三氟碘甲烷進行自由基轉移生成三氟甲基自由基，最后三氟甲基自由基與芳香烴偶聯生成的中間體被鐵離子氧化成三氟甲基化物。

圖1 自由基體系反應機理

1991 年，Bernard 等[5]報道了在過氧化叔丁醇和銅催化劑作用下進行的芳香烴直接三氟甲基化反應(圖2)，以29%的收率合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，反應機理明確，條件溫和。

圖2 銅催化三氟甲基化反應

2010 年，Tatsuhito 等[6]基于5-三氟甲基尿嘧啶工業生產方法開發了一種三氟甲基化方法制備2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成方案。如圖3 所示，在二茂鐵為催化劑條件下，以16%～86%收率合成了包括芳香烴類、吡啶類、吡咯類、噻吩類和呋喃類等37 種三氟甲基化物，具有良好的底物普適性，其中2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成收率為40%。

圖3 二茂鐵催化三氟甲基化反應

2016 年，Monteiro 等[4]報道了FeSO4·7H2O/H2O2/DMSO/CF3I 自由基交換體系合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的連續流工藝(圖4)。與Bernard 等[5]的研究不同的是該反應首先在管式反應器中將FeSO4·7H2O、DMSO/CH3CN、H2SO4和CF3I 進行預混合，然后與雙氧水在微型玻璃靜態混合器中于室溫下反應，高效的傳質傳熱效果將反應時間縮短至22 s。毫升級持液量，秒級反應時間，為工業化安全生產提供了一種新思路。

圖4 連續流三氟甲基化工藝

2 氯化法

氯氣具有氧化性，且廉價易得，是工業化生產中最常用氯化試劑。傳統的氯化工藝通常為塔式或釜式鼓泡通氯，需精準控制通氯流量，對氯氣的進料系統及其性能要求高，且存在氯氣利用率低，選擇性控制困難，生成的副產物多等問題，因此開發操作簡單、選擇性好的氯化工藝受到了廣大化工研究者的關注。

2004 年，世界專利WO2004037766A2[7]公開了氯氣直接氯化對三氟甲基苯胺制備2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖5)的工藝方法，工業運行1 年以上，獲取了穩定、真實的實驗數據，制備的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺產品純度98%，產品中僅含0.05%的原料和0.09%的一取代物未轉化為產物。

圖5 氯氣氯化對三氟甲基苯胺

2022 年，中國專利CN114507147A[8]公開了一種以間三氟甲基苯胺精餾釜殘為原料制備2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法(圖6)。該間三氟甲基苯胺精餾釜殘中含有69.6%～72.5%對三氟甲基苯胺和25.5%～28.4%間三氟甲基苯胺，通過氯氣直接氯化將對三氟甲基苯胺氯化為2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，間三氟甲基苯胺氯化為三氯化物，避免了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺同分異構體的分離，以對三氟甲基苯胺計收率為88.4%。

圖6 間三氟甲基苯胺釜殘氯化反應

磺酰氯是一種常見的氯化劑，常壓沸點為69.1oC，同氯氣相比，其與其他化合物混合的成本更低，混合效果更好。2001 年，范朝輝等[9]以對三氟甲基苯胺為起始物料，以磺酰氯為氯化試劑直接氯化，88%反應收率成功制備了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖7)，且后處理簡單。

圖7 磺酰氯氯化對三氟甲基苯胺

2006 年，潘向君等[1]采用價廉易得的對硝基甲苯為起始原料，經溴化、氟置換、加氫還原得4-三氟甲基苯胺，最后使用磺酰氯氯化得2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖8)。在公斤級放大實驗中，磺酰氯作為氯化試劑仍有84%的收率，無放大效應，有較好的工業化前景。

圖8 磺酰氯氯化對三氟甲基苯胺

2012 年，中國專利CN101538206B[10]公開了一種在HCl/H2O2體系中對三氟甲基苯胺蒸餾釜殘進行氧氯化制備2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法，該專利指出三氟甲基苯胺蒸餾釜殘中含有30%～80%對三氟甲基苯胺，氧氯化后再經過簡蒸、精餾和融熔結晶可得到主含量大于99%的2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。該方法變廢為寶，且同其他氯化試劑相比，HCl/H2O2體系更加綠色環保。

2017 年，張增興等[11]報道了一種2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺合成方法(圖9)，并研究了副反應發生的機理和影響因素，大幅提高了反應收率，具有極大的經濟效益。在此基礎上，連續流氧氯化工藝也相繼開發成功。2020 年，中國專利CN111875503A[12]公開了“一種2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的制備方法”，著重闡述了應用微反應器、管式反應器、層疊混合器和靜態混合器中的一種或者多種連續流反應器構建預熱單元、混合單元、反應單元和降溫單元等一體化連續流反應器裝置來合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，以解決現有制備方法反應效率低、雜質含量高、操作復雜、安全風險高等問題。

圖9 氧氯化反應

3 氨解氯化法

除了用對三氟甲基苯胺作為原料，廉價的對氯三氟甲苯亦可通過氨解、氯化來制備2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺。2002 年，劉宇[13]將對氯三氟甲苯進行氨解和氯化合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，同時介紹了4-三氯甲基苯異氰酸酯的氟化水解合成對三氟甲基苯胺的方法(圖10)，與對氯三氟甲苯氨解相比，該方法不僅反應條件溫和，三廢處理簡單，反應收率也遠遠高于氨解法，引起了國內外各大化工醫藥企業的關注。

圖10 氨解氯化反應/氟化水解氯化反應

2005 年，蘭艷娜等[14]報道了以3,4,5-三氯三氟甲苯為原料，經肼解、氫解還原合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖11)，總收率81%，純度達99%，并考察了溶劑、物料配比、反應溫度和反應時間對肼解反應的影響，對目的產物采用紅外光譜、核磁共振波譜、氣相色譜/質譜進行結構鑒定，證明結構正確。

圖11 肼解、氫解還原3,4,5-三氯三氟甲苯

除了氨氣等常用氨解試劑外，N,N-二甲基甲酰胺亦可用于類似的氨解反應。2007 年，吳天泉等[15]報道了以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑和氨解試劑，使對氯三氟甲苯經過氨解、光自由基氯代反應合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖12)，并在氨解反應中用更加穩定的氫氧化鈉代替氨基鈉，在堿的作用下DMF 分解生成二甲胺，二甲胺進攻對氯三氟甲苯發生氨解。還研究了壓力、水分和氫氧化鈉用量對氨解反應的影響，同時對光自由基氯代反應的通氯量、反應溫度、溶劑量等條件進行篩選，反應無放大效應，具有良好的工業化前景。

圖12 DMF、Cl2 氨解氯化對氯三氟甲苯

2007 年，陳軍等[16]結合氨化反應機理，直接選擇廉價的二甲胺水溶液作為氨化試劑，以3,4-二氯三氟甲苯為起始原料制備出2-氯-4-三氟甲基-N,N-二甲基苯胺，再與氯氣進行氯代反應，并于紫外線照射下進一步氯代，最后經水解和脫甲基合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖13)。

圖13 二甲胺、氯氣氨解氯化對氯三氟甲苯

2008 年，中國專利CN101289401A[17]提出以3,4,5-三氯三氟甲苯為原料，在高壓和高溫條件下，用液氨直接氨解生成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖14)。該方法不需要任何催化劑和有機溶劑，反應機理明確，未反應完的3,4,5-三氯三氟甲苯可通過精餾回收，單程反應收率高達72%，具有工藝簡單、成本低、環境友好等特點。

圖14 液氨氨解3,4,5-三氯三氟甲苯

2011 年，張臘臘等[18]以3,4-二氯三氟甲苯為起始原料，二甲胺為氨化試劑，使用引發劑偶氮二異丁腈代替紫外光照，經氨解，環、側鏈氯化和水解3 步合成2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺(圖15)，總反應收率高達90%。與陳軍等[16]的工作相比，該方法實現了在同一反應釜內，以較溫和的條件同時進行環鹵化和側鏈甲基鹵化。

圖15 二甲胺、磺酰氯氨解氯化3,4-二氯三氟甲苯

2011 年，世界專利WO2011058576A1[19](圖16)提出將氟化鉀，3,4-二氯三氟甲苯投入高壓釜中，用過量的氨氣進行加壓，使反應體系維持在“245～250oC/38～40 kg/cm2”條件下8 h，制得3-氯-4-三氟甲基苯胺，再以N-甲基吡咯烷酮和一氯苯為混合溶劑，磺酰氯為氯化試劑，常壓55oC 下反應2 h 即可得到2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，2 步收率達到71%。

圖16 氨氣、磺酰氯氨解氯化3,4-二氯三氟甲苯

工業合成3,4,5-三氯三氟甲苯過程中會產生2,4,5-三氯三氟甲苯副產物，其總量約有3,4,5-三氯三氟甲苯產品的50%～55%，2,4,5-三氯三氟甲苯的綜合利用方法一直是化工研究者的重點課題之一。

2017 年，中國專利CN106866426A[20]提出以2,4,5-三氯三氟甲苯為原料，經氨解反應、催化加氫脫氯反應、氯化反應合成了2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺，純度達到99.5%以上，雜質種類少，產品質量和性能穩定，該發明專利的工業化應用實現了副產物的內部消化和增值(圖17)。

圖17 副產2,4,5-三氯三氟甲苯的綜合利用

2017 年，中國專利CN107311873A[21]公開了“一種制備99%含量2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的方法”(圖18)，以3,4-二氯-5-硝基三氟甲苯為起始原料，經氨化，氯化2 步，只需簡單蒸餾或水蒸氣蒸餾就可得到99%純度的目標產物，總收率高達93%，該合成工藝具有反應條件溫和、安全性高以及產品含量高的優點。

4 結語

2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺是一種重要中間體，可用作原料合成多種農藥。2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的合成新策略多有報道，越來越多的新工藝路線也被不斷開發，但工業生產實際應用中仍受經濟成本、安全環保等問題困擾。2,6-二氯-4-三氟甲基苯胺的綠色、經濟合成方法的開發仍任重道遠，以求反應條件更溫和、成本更經濟、過程更安全的合成方法。