小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕在成人慢性原發(fā)免疫性血小板減少癥治療中的應(yīng)用研究

黃遠(yuǎn)穎 楊秋敏 沈麗君 張湘蘭 司徒健瑜 李孔揚(yáng)

1.廣東省陽江市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東陽江 529200；2.廣東省陽江市人民醫(yī)院肝膽胰外科，廣東陽江 529200

原發(fā)免疫性血小板減少癥（primary immune thrombocytopenia，ITP）是一種無明確誘因的獲得性自身免疫性出血性疾病，其臨床表現(xiàn)主要為皮膚黏膜出血，癥狀嚴(yán)重者甚至可伴發(fā)內(nèi)臟出血及顱內(nèi)出血，且患者年齡越大出血風(fēng)險(xiǎn)越大[1-2]。在ITP 治療中，小劑量潑尼松（劑量＜30 mg）主要用于標(biāo)準(zhǔn)量潑尼松治療ITP 有效后的維持治療，也有部分學(xué)者對小劑量潑尼松聯(lián)合二線藥物治療的治療方案進(jìn)行了探討，證實(shí)潑尼松可通過發(fā)揮協(xié)同作用提高治療ITP 的有效率[3]；而艾曲泊帕是一種口服的非肽類促血小板生成藥物，主要作為治療ITP 的二線藥物，起效時(shí)間1 ～2 周，有效率高于60%，但停藥后仍需進(jìn)行個(gè)體化維持治療以維持療效[4-5]。目前，關(guān)于小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕治療成人慢性ITP 方面的臨床報(bào)道較為少見。因此，本研究探討小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕在成人慢性ITP 治療中的應(yīng)用效果，以期為成人慢性ITP 的二線治療方法提供一定的臨床依據(jù)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年7 月至2023 年1 月陽江市人民醫(yī)院（本院）收治的成人慢性ITP 患者62 例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法分為試驗(yàn)組（給予小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕治療，n=31）與對照組（給予艾曲泊帕治療，n=31）。其中試驗(yàn)組男14 例、女17 例；年齡25 ～72 歲，平均（43.51±10.63）歲；平均體重指數(shù)（23.27±2.55）kg/m2；病程1 ～12 年，平均（3.68±0.77）年。對照組男12 例、女19 例；年齡22 ～71 歲，平均（42.94±10.81）歲；平均體重指數(shù)（23.18±2.52）kg/m2；病程1 ～11 年，平均（3.61±0.75）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18 歲；②符合《血液病診斷與療效標(biāo)準(zhǔn)（第3 版）》[6]中的ITP 患者診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合慢性ITP 標(biāo)準(zhǔn)（血小板持續(xù)減少超過12 個(gè)月的患者）；③拒絕脾切除、脾切除無效或術(shù)后復(fù)發(fā)者；④血小板計(jì)數(shù)（platelet count，PLT）＜30×109/L 者；⑤患者均知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠或哺乳期婦女；②乙型肝炎、丙型肝炎或人類免疫缺陷病毒感染者；③合并嚴(yán)重心血管疾病病史者；④合并嚴(yán)重肝腎疾病史者；⑤有精神病病史者；⑥依從性較差者。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批編號：20230032）。

1.2 方法

兩組患者均采用常規(guī)支持治療，包括休息、控制感染、避免外傷、酌情輸血小板（PLT ≤10×109/L或伴有嚴(yán)重出血），及止血等對癥治療。在此治療基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組給予小劑量潑尼松（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格：5 mg×100 片/瓶）聯(lián)合艾曲泊帕（Novartis Pharma Schweiz AG 公司，國藥準(zhǔn)字H20170387，規(guī)格：25 mg×28 片/盒）治療，潑尼松15 mg 口服，每日一次，如PLT穩(wěn)定在50×109/L以上，就逐步減量維持；艾曲泊帕25 mg/d 空腹頓服，治療2 周無效者加量至50 mg/d（最大劑量75 mg/d），進(jìn)行個(gè)體化藥物調(diào)整，維持PLT ≥50×109/L，最大劑量應(yīng)用2 ～4 周無效者停藥。對照組單用艾曲泊帕治療，用法同試驗(yàn)組。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

兩組ITP 患者不同時(shí)間點(diǎn)（治療前及治療后1、4、8、12周）PLT水平、治療起效時(shí)間、臨床出血情況、療效及不良反應(yīng)（包括頭暈頭痛、惡心、腹瀉、感染及肝腎損害等）。①PLT 檢測。于第1 周隔日檢測血常規(guī)，第2 周隔2 天檢測血常規(guī)，第3 周隔3 天檢測血常規(guī)，其后每周檢測1 次血常規(guī)，劑量調(diào)整期間檢測血常規(guī)至少每周1次。②療效判斷[7]。完全反應(yīng)：治療后PLT ≥100×l09/L 且無出血。有效：治療后PLT ≥30×109/L，或比基礎(chǔ)PLT 增加2倍以上且無出血。無效：治療后PLT＜30×109/L，或PLT 增加少于基礎(chǔ)值2 倍且有出血。治療總有效率=（完全反應(yīng)+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。復(fù)發(fā)：經(jīng)積極治療后各項(xiàng)臨床指標(biāo)恢復(fù)正常，之后病情出現(xiàn)反復(fù)，PLT 再次＜30×109/L，或PLT 水平少于基礎(chǔ)值2 倍并出現(xiàn)出血癥狀。③世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）出血分級標(biāo)準(zhǔn)[8]。共分為5 個(gè)等級，其中0 級為無出血；Ⅰ級為有出血點(diǎn)；Ⅱ級為輕度失血；Ⅲ級為大量失血，需要輸血（嚴(yán)重的）；Ⅳ級為失血造成身體虛弱、視網(wǎng)膜或大腦缺血，屬于致命性的。治療期間對兩組ITP 患者均進(jìn)行至少12 周的觀察。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，經(jīng)正態(tài)性檢驗(yàn)連續(xù)變量均符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；兩組不同時(shí)間點(diǎn)PLT 測量值比較，采用重復(fù)測量方差分析；等級資料用[n（%）]表示，采用秩和檢驗(yàn)。P＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后PLT比較

治療前兩組患者PLT 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。治療后，兩組患者PLT 均高于治療前，且試驗(yàn)組PLT 明顯高于對照組，兩組組間（F=61.453，P＜ 0.001）、不同時(shí)間點(diǎn)（F=49.978，P＜ 0.001）、組間與不同時(shí)間點(diǎn)交互作用（F=16.162，P＜ 0.001）差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后1、4、8、12 周試驗(yàn)組PLT 均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后PLT比較（×109/L，±s）

表1 兩組治療前后PLT比較（×109/L，±s）

組別n治療前治療后1 周治療后4 周治療后8 周治療后12 周試驗(yàn)組3117.21±3.5948.75±6.64 94.27±13.92112.95±17.18119.72±21.11對照組3117.46±3.6532.09±5.1352.48±9.16 75.71±11.54 81.26±14.85 t 值0.27211.05512.9819.3347.772 P 值0.787＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 兩組治療起效時(shí)間、臨床出血情況比較

試驗(yàn)組治療起效時(shí)間明顯短于對照組，試驗(yàn)組治療后出血分級明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組治療起效時(shí)間及臨床出血情況比較

2.3 兩組療效比較

試驗(yàn)組治療總有效率為93.55%，明顯高于對照組的74.19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。試驗(yàn)組復(fù)發(fā)率為3.23%，略低于對照組的9.68%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05）。見表3。

表3 兩組療效比較[n（%）]

2.4 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較

試驗(yàn)組不良反應(yīng)總發(fā)生率為12.90%，明顯低于對照組的38.71%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

初診ITP 一線治療方法主要有糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白沖擊治療，對于激素治療無效或依賴大劑量激素維持的ITP，特別是慢性ITP，需選用二線治療[9]。成人慢性ITP 多為單用激素?zé)o效或依賴大劑量激素維持，或至少使用過一種二線藥物治療無效，國內(nèi)外學(xué)者正在積極探索更好的治療方案以期提高治療慢性ITP 的效果[10-11]。目前慢性ITP 的單藥治療（如艾曲泊帕）有一定療效，但聯(lián)合用藥更具優(yōu)勢，重組人血小板生成素聯(lián)合利妥昔單抗就是一個(gè)成功案例，通過采用兩種作用機(jī)制互補(bǔ)的藥物聯(lián)合，為慢性ITP 患者的治療提供更多的選擇[12-13]。艾曲泊帕雖然治療成人慢性ITP 時(shí)有效率較高，但治療起效時(shí)間偏長，因此有必要探討聯(lián)合用藥方案，以期提高治療ITP 有效率并縮短治療起效時(shí)間[14]。

小劑量潑尼松通過免疫調(diào)節(jié)抑制血小板抗體等作用減少血小板破壞治療ITP，價(jià)格低廉且不良反應(yīng)小，而艾曲泊帕通過刺激骨髓祖細(xì)胞向巨核系細(xì)胞增殖和分化促進(jìn)血小板生成，本研究采用兩種作用機(jī)制互補(bǔ)、起協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療成人慢性ITP[15-16]。本研究結(jié)果表明，兩組患者PLT 水平均明顯升高，但試驗(yàn)組PLT 升高幅度更為明顯，表明小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕用藥方案可有效提升成人慢性ITP 患者PLT 水平；試驗(yàn)組治療起效時(shí)間明顯短于對照組，且治療后WHO 出血分級明顯優(yōu)于對照組，表明對成人慢性ITP 患者給予小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕治療起效時(shí)間較短且能明顯改善臨床出血情況。試驗(yàn)組治療總有效率明顯高于對照組，且試驗(yàn)組頭暈頭痛、惡心以及腹瀉等不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對照組，表明給予成人慢性ITP 患者小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕治療效果較好且安全性較高，可作為成人慢性ITP 治療的有效方案，值得在臨床上推廣。由于本研究所納入的患者均為成人慢性ITP，樣本量偏少，對患者的隨訪跟進(jìn)時(shí)間較短且內(nèi)容不夠全面，同時(shí)在對患者PLT檢測及療效判斷過程中可能會因技術(shù)原因?qū)е路治鼋Y(jié)果的偏差，因此小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕在成人慢性ITP 治療中的應(yīng)用效果仍有待于通過延長觀測時(shí)間，并開展大樣本研究進(jìn)行再次探討。

綜上所述，給予成人慢性ITP 患者小劑量潑尼松聯(lián)合艾曲泊帕治療起效時(shí)間較短，可有效提高PLT 水平及改善臨床出血情況，療效較好且安全性較高，可作為治療成人慢性ITP 的有效方案。