美國突破性治療(BTD)程序實施對我國的啟示

胡一琳,趙曉佩,馬美英,張夢瑤

(1.首都醫科大學醫學人文學院,北京 100069;2.中國醫學科學院腫瘤醫院,北京 100021)

近年來我國惡性腫瘤發病率較高且新增病例呈逐年上升趨勢。2010年我國惡性腫瘤新增病例為315.7萬例,2013年為368.2萬例,到了2016年已經上升至406.4萬例,發病率為186.46/10萬人[1]。2010-2016年惡性腫瘤患者年平均增長率為3.8%。惡性腫瘤已經成為嚴重威脅我國居民健康的主要殺手。因此,安全有效的抗腫瘤藥品在臨床治療中十分必要。

為加快臨床亟需的治療嚴重疾病藥品的審批進程,提高該類藥品的可及性,我國于2019年修訂的《藥品管理法》明確提出完善藥品審評審批制度,提高亟需藥品的審評審批效率。隨后國家市場監督管理總局于2020年頒布《藥品注冊管理辦法》,規定“突破性治療藥物程序”為藥品加快上市注冊制度的重要程序,并明確抗腫瘤藥物適用該程序。實施“突破性治療藥物程序”時,抗腫瘤藥物的臨床實驗和上市注冊申請同時進行,在很大程度上提高了藥物的審評速度。同時,突破性治療藥物程序在實施中也呈現出一些不足,如:欠缺非正式溝通交流機制[2,3]、缺乏專家咨詢會強制性要求和缺少藥審機構主動指導規定[4,5]。因此,突破性治療藥物程序還需要不斷完善。

美國加快抗腫瘤藥物審評審批的制度規定較早。美國國會于2012年通過了《FDA安全與創新法案》(Food and Drug Administration Safety and Innovation Act,FDASIA),確立突破性治療(Breakthrough Therapy Designation,BTD)程序。該程序主要適用于抗腫瘤藥物[6],以加快抗腫瘤藥物的審評速度,提高審評通過率。2014年,美國FDA又頒布了《藥品審評質量管理規范:突破性療法認定藥物和生物制品的管理》(以下簡稱《管理規范》),對突破性療法的具體制度予以明確和完善。該程序與我國的突破性藥物治療程序均適用于治療腫瘤等重大疾病的藥物。本文對美國的突破性療法程序進行細致分析,以期對完善我國突破性治療藥物程序提供借鑒。

1 美國突破性療法程序的具體規定

1.1 突破性療法的確立及實施現狀

自20世紀90年代起,美國為解決嚴重的藥品注冊申請積壓問題,先后出臺及修訂了多部立法規定,最終確立了優先審評、加速審批和快速通道3種加速藥品審評的程序,以提升新藥審評效率,加快臨床亟需藥品的上市速度[7]。但是,上述3種加速藥品審評的程序均不適用于抗腫瘤藥物,腫瘤藥品的上市進程仍過于緩慢[8]。美國專利保護組織“癌癥研究之友”(Friends of Cancer Research,FCR)在2012年發出倡議,提出美國需要新的藥品審評制度來加速抗腫瘤藥物的研發和上市進程。該倡議得到了政府的重視。同年7月,美國國會通過了《FDA安全與創新法案》,正式確立突破性療法程序[9]。根據FDA的解釋,設立突破性療法程序的目的在于加快治療腫瘤等重大疾病藥物的研發和審評進程[10]。

2012-2022年,FDA共接到1098個申請,其中批準通過443個[11],通過率為40.35%。2013-2019年,FDA共授予336項突破性療法,其中150項已獲批上市,獲批比例為44.64%[12]。突破性療法的實施使美國治療腫瘤等重大疾病的藥物審評周期平均值由26個月降低至10個月[13]。

2014年《管理規范》的頒布,進一步對突破性療法的認定條件、實施程序等制度予以了更為具體的規定,提升了藥物申請的可操作性,使得抗腫瘤藥物審評效率提升、上市速度加快,突破性療法設立的目的逐步得以實現,腫瘤患者的臨床用藥需求得到滿足。

1.2 突破性療法的程序

2012年突破性療法程序確立時,其適用程序尚不詳盡。2014年,FDA藥物評估和研究中心(CDER)發布《管理規范》,進一步明確規定了突破性療法的適用程序。基于該《管理規范》,突破性療法主要包含3個程序,即認定程序、實施程序和實施過程中發現藥物不符合認定條件后的主動撤銷程序。

1.2.1 突破性療法認定程序

申請人申請適用突破性療法程序時,應向CDER藥審部門提交新藥臨床試驗申請(Investigational New Drug,IND)和突破性治療藥物認定申請,以確認藥物能否適用突破性療法程序。申請人的2份申請可同時提交,也可先提交IND之后再提交認定申請。若申請人提交新藥申請時沒有要求進行突破性療法的認定,而FDA專家認為其申請藥物可能滿足突破性療法認定條件,則會主動建議申請人考慮提交認定申請[4]。

2份申請被藥審部門接收后進入申請審查階段。該階段由FDA藥審部門組織相關專業專家組成審查小組就申請書內容進行審查,并基于已提交的資料確定藥物是否適用BTD。藥物經專家認定適用BTD的,申請人將獲得資格確認函。FDA應當自收到申請人認定申請后的60日內向申請人發出資格確認函或資格否認函[14]。

1.2.2 突破性療法實施程序

藥物被認定可以適用突破性療法程序后,就進入實施程序。此時,藥物仍處于研發階段,認定程序中的原審查小組將主動介入藥物研發過程,通過與申請人密切溝通來幫助申請人完善和有效實施藥物研發計劃。申請人經與FDA協商一致,可以分批次提交藥品注冊申請材料,FDA也將在收到申請人首次提交的申請材料后開始對藥品進行上市審評,審評和材料提交同時進行[15]。實施程序是突破性療法的核心程序,它一方面有效縮短了藥物注冊審評時長,提高了藥物審評效率;另一方面審查小組專家的直接指導也有利于提高藥物審評通過率。

《管理規范》對突破性療法的實施程序進行了詳盡規定,尤其是以下制度對藥物審評起到關鍵作用:

1.2.2.1 確立審查小組與申請人間的非正式溝通形式

在藥物研發過程,審查小組將通過2種形式與申請人進行溝通,即正式的會議形式和非正式溝通形式。FDA專家通常會在臨床試驗前、Ⅰ期和Ⅱ期臨床末、Ⅲ期臨床中和藥物申請上市審評預備階段等重要時間節點與申請人進行正式的會議溝通,以便對下一階段的藥物實施計劃進行完善。另外,雙方也可以通過電話、郵件、信函等非正式會議形式進行隨時溝通和交流。正式與非正式的多樣化溝通途徑可以讓申請人和藥審人員選擇更便捷、有效的方式推進藥物研發和審評工作。

1.2.2.2 明確多專業專家對藥物研發進行綜合性指導

基于《管理規范》的要求,藥物研發全程由FDA高層管理人員、有經驗的審評人員與申請人進行及時溝通并予以指導[2]。審查小組專家包括臨床、藥理學、毒理學、化學和制造等多個相關專業。

在實施過程,審查小組專家會對藥物研發的所有關鍵環節主動進行審查,然后將審查意見匯報給FDA的項目負責人。項目負責人匯總專家意見后對其進行進一步整合——尤其是對于存在爭議的部分,項目負責人將組織各專家進行商討并確定最終建議。最后申請人將得到多專業專家的綜合性指導建議,以便能科學快速地調整和完善后續臨床試驗計劃,最大程度避免錯誤。

1.2.2.3 強調審查小組主導藥物實施過程的法定義務

在實施過程中,審查小組具有主導藥物臨床試驗過程的法定義務。FDA規定審查小組會在藥物研發的關鍵節點與申請人進行正式的會議溝通,除此之外在藥物研發的全程還會通過各種形式主動與申請人進行信息交換、解決申請人的難題。

FDA強調審查小組專家應主動介入并指導藥物研發的全過程,對藥物臨床試驗計劃和臨床試驗設計進行全方面的指導,幫助申請人及時有效地完善藥物研發計劃。

1.2.3 突破性療法撤銷程序

在突破性療法的實施過程中,當審查小組發現藥物出現不符合BTD認定條件的情形時,將主動啟動撤銷程序,但撤銷程序并不一定完全終止藥物審評過程。

啟動撤銷程序后,評審小組將與申請人進行及時溝通,申請人可以提交補充證據證明藥物符合突破性療法的認定條件并經專家審議后重新啟動BTD程序;或者可以申請其他加速審批程序;或者選擇終止藥物審評程序,在專家指導下重新完善藥物研發計劃。

綜上所述,突破性療法實施程序是實現該制度目的的核心。實施程序中藥審專家與申請人的多元溝通方式,多專業專家主動性、綜合性的指導對于提高抗腫瘤藥物的審評速度和審評通過率起到了關鍵作用。

2 我國突破性治療藥物程序的實施情況

2.1 我國突破性治療藥物程序的現行規定

我國于2019年修訂的《藥品管理法》明確提出完善藥品審評審批制度。2020年《藥品注冊管理辦法》頒布后,同年7月8日國家藥品監督管理局發布了《突破性治療藥物審評工作程序》作為突破性治療藥物程序的配套文件。2023年,國家藥品監督管理局藥品審評中心(以下簡稱“藥審中心”)發布《藥審中心加快創新藥上市許可申請審評工作規范(試行)》,規定了突破性治療藥物程序的溝通交流機制。其中關于溝通交流的具體規定適用2020年藥審中心頒布的《藥物研發與技術審評溝通交流管理辦法》中的相關規定。我國突破性治療藥物程序的政策見表1。

表1 突破性治療藥物程序的政策梳理

2.2 我國突破性治療藥物程序存在的問題

根據國家藥監局發布的年度藥品審評報告,2020年藥審中心收到147件突破性治療藥物申請,其中24件獲得批準[16];2021年收到申請263件,53件獲批[17]。我國自2020年7月確立突破性治療藥物程序以來,申請通過率僅為18.78%。提示當下我國提交的藥物申請的針對性較低,與相關政策的契合度有待提高[3]。當前我國突破性治療藥物程序中還存在以下問題需要完善:

2.2.1 欠缺非正式溝通交流機制

及時有效、更多樣化的溝通交流形式不僅有助于提高藥物審評的效率,還有助于增加藥物審評程序的透明度[18]。藥物臨床試驗過程常常面臨諸多的突發問題,需要申請人及時對試驗計劃作出快速有效的調整,因此申請人與藥審專家及時溝通并獲得指導十分必要。我國現行文件規定藥物申請人可在不同研發階段向藥審中心提出正式的溝通交流申請,其形式包括面對面會議、視頻會議、電話會議和書面申請。然而文件對非正式溝通交流形式沒有規定,導致申請人和藥審專家難以進行及時、便捷的溝通交流。

2.2.2 缺乏專家咨詢會強制性要求

基于《藥審中心加快創新藥上市許可申請審評工作規范(試行》和《突破性治療藥物審評工作程序》文件規定,藥審中心在審核突破性治療藥物程序申請時,必要時可以組織召開專家咨詢委員會論證。現行規定表明專家咨詢會并非藥物審評的必經程序,是否召開由藥審中心決定。文件雖然規定在“必要”和“需要召開”的情形下召開專家咨詢會,但是對于“必要”和“需要召開”的具體情形缺乏詳細規定。專家咨詢會缺乏強制性要求將導致申請人在藥物臨床實驗過程中可能難以得到專家的專業指導。

實踐中,由于需要進行專家審評的藥物申請過多,而專家庫人員數量較少[19],評審能力有限,難以保證在每個藥物申請過程中召開專家咨詢會。

2.2.3 藥審機構主動指導責任缺失

實踐中,藥物研發往往涉及藥學、臨床研究(包括臨床前、藥學、藥理毒理和臨床)等多專業領域,需要藥審中心主動介入藥物研發過程并由各專家對申請人提出專業的指導意見。藥審中心在主動指導藥物臨床試驗時能夠及時發現藥物研發計劃中存在的問題,并與申請人協商共同解決,以此完善藥物研發計劃,提高藥品審評通過率[5]。

然而,在我國現行規定中,突破性治療藥物程序主要按照申請人提交的各項材料進行,而藥審機構的主動指導責任規定不明晰,導致藥審中心在實施審查程序的過程中主動性不強。適用突破性藥物治療程序的藥物需要以盡可能少的樣本量和研發時間獲得足以證實臨床價值的安全有效性數據,減少因關鍵性研究方案設計缺陷導致的失敗[20]。因此,藥審機構的審評人員主動介入并指導藥物研發全過程,主動發現問題并制定更科學嚴謹的研發方案在藥物審評加速機制顯得尤為重要。

3 BTD程序對完善我國突破性治療藥物程序的啟示

3.1 建立多元化溝通交流制度

我國突破性治療藥物程序實施中,申請人與藥審機構的溝通交流形式只有正式會議交流,缺乏非正式溝通交流的形式。建議我國增加非正式溝通交流形式,建立多元化溝通交流制度。申請人在臨床試驗中遇到問題時,可以采用網絡平臺、電話、郵件等非正式溝通交流形式與評審專家進行隨時溝通并及時解決問題;同時,申請人也能夠快速、及時地掌握藥審的進程,對后續藥物研發計劃進行有效調整,與藥審人員進行必要的配合。申請人與藥審中心密切、充分地交流使藥物研發的全過程都有申請人員進行指導,這樣可以有效避免很多不必要的投入和研究工作,將失誤和成本降至最低[21]。

3.2 確立強制性專家咨詢會制度

建議確立強制性專家咨詢會制度,即在每個藥物審評過程中都要強制召開專家咨詢會,對藥物研發計劃進行審評與指導。以此促進審評小組各專業專家間的充分溝通和意見交換,在將意見進行整合后向申請人反饋可操作性更強的指導意見,便于申請人完善藥物研發計劃,以提高藥物審評效率和有效性,減少批準所需的審評輪次,確保患者可以及時得到安全、有效和優質的抗腫瘤新藥[22]。

為了提升審評能力,建議在確保藥品安全性和有效性的前提下,加強審評隊伍建設和條件建設,適當擴容專家庫中審評專家的數量,合理配置人員工作內容,積極跟進藥物上市注冊申請審批情況[2]。

3.3 明確藥審機構主動指導職責

目前我國藥審機構審評主動性不足,為了提高抗腫瘤藥物的審評效率和通過率,必須在現行實踐中規定藥審機構的主動指導職責。要求藥審機構在突破性治療藥物程序實施過程中,必須主動介入藥物研發,并對藥物研發計劃進行指導;要求藥審機構盡早針對藥物研發作出溝通交流計劃,并為溝通交流會議做出安排;要求藥審機構在藥物研發的各重要時間節點,主動與申請人進行溝通交流,對后續藥物研發與臨床試驗計劃進行指導與調整。我國突破性治療藥物程序由政府主導,因此,應當通過規范性法律文件明確藥審機構在突破性治療藥物程序實施中起到主導作用,對藥審機構的主動指導職責予以詳細規定,保證該制度的可操作性。

4 結語

突破性治療藥物程序是適用于治療腫瘤等嚴重疾病的藥物加快審評審批的重要制度。我國突破性治療藥物程序的實施剛剛起步,效果初現。然而該制度的實施程序還存在一些問題,不利于該制度作用的充分發揮。為此,可借鑒FDA突破性療法程序的經驗做法,不斷調整完善該程序,加快抗腫瘤藥物上市,在保障其安全有效的前提下提高藥物可及性。