“遠程+現場”檢查模式及監管策略

張薇薇，范青峰

(江蘇省藥品監督管理局審核查驗中心，江蘇 南京 210019)

1 研究背景

原料藥是成品制劑的關鍵物料來源，也是藥品質量的關鍵影響因素。國家藥監局《藥品監督管理統計年度數據(2022年)》顯示：截至2022 年底，我國生產原料藥企業數量已達到1 606 家。同時，調查顯示部分企業逐步嘗試實施先進制造等技術提高生產效率和智能化程度，可見原料藥生產企業數量增加、轉型升級加快。原料藥制造業逐漸發展壯大也對GMP 符合性檢查的模式和檢查效率提出了新的挑戰。

當前，我國檢查員數量不足以全面覆蓋檢查任務量，且檢查資源分布與企業地域分布不完全匹配，往相同的地點選派重復的檢查員易產生廉政風險。以藥品生產企業為例，根據國家藥監局《藥品監督管理統計年度數據(2022年)》，2022 年全國原料藥和制劑生產企業5 228 家，在藥品生產企業日常監管中，共檢查生產企業18 457 家次，出動檢查48 170 人次，具有企業數量多、檢查頻率高、動用檢查人員數量大的特點。

在此背景下，遠程檢查在我國藥品監管領域逐步發展運用，與藥品現場檢查互為補充。遠程檢查又稱非現場檢查，是指基于質量風險要素的考量，通過網絡會議系統、文件共享工具等技術支持下進行實時溝通交流的檢查模式，評估企業相關行為是否符合藥品GMP 原則[1]。單純的遠程檢查模式存在一些缺陷，EMA 曾明確指出，遠程檢查只適用于緊急情況，有限現場檢查(即遠程檢查與現場檢查相結合的交互檢查模式)中的一部分[2]。“遠程+現場”交互檢查模式深入日常檢查實際情形，與其他檢查模式形成互補，共同提升檢查資源的利用率，保障藥品GMP 檢查的有效性和經濟性。

當前，隨著我國原料藥市場規模的增加和國家集采制度的深入推進，原料藥企業申請檢查數量多，藥品監管部門對原料藥的重視程度逐漸增加，新技術(如連續制造、先進制造等)也不斷推動原料藥產業的先進發展[3]。此外，國家審評中心對部分原料藥提出了工藝前沿的要求，遠程檢查是較為合適的檢查方式，上述背景為原料藥的“遠程+現場”交互檢查模式奠定了基礎。現有研究大多探索了國外遠程檢查的模式[4-5]或初步探索遠程檢查的準備工作及基本流程[6-7]，對原料藥生產企業的“遠程+現場”交互檢查模式仍需要進一步探索。

基于上述背景，本研究以原料藥生產企業GMP符合性檢查為研究對象，采用定性研究的方法，結合實際情況，探索“遠程+現場”檢查模式、檢查內容的分配及檢查流程的管理，并提出相應的監管策略。

2 研究方法

企業的GMP 符合性檢查涉及藥品生產現場動態檢查和質量體系的檢查，其中質量體系的檢查主要是指的文件體系檢查。部分企業擁有研發基地，更適宜“遠程+現場”交互檢查模式。目前，部分地方藥品監管機構已嘗試使用這種模式來GMP 符合性檢查。

3 “遠程+現場”交互檢查模式運行路徑研究

“遠程+現場”交互檢查模式可通過以下兩種方式運行：其一是檢查組在一個時間段對企業進行遠程檢查，在另一個時間段對該企業進行現場檢查(即先遠程后現場，或先現場后遠程)；其二是同一檢查組的部分成員在現場對企業進行現場檢查，同一時間內，另一部分成員對該企業進行遠程檢查(即遠程與現場檢查同步進行)。在實際工作中，往往采用第二種檢查模式，因此本文主要介紹后一種情形，具體形式如圖1 所示。

圖1 遠程+現場交互檢查方式

3.1 “遠程+現場”交互檢查的準備

藥品監管機構需要對企業的申報資料進行技術審查，在檢查方案制定階段，根據申報資料和實際情況，明確可遠程檢查的項目及現場檢查的項目。一般情況下，檢查內容中的質量管理、文件管理、質量控制與質量保證(部分)、發運與召回、自檢等內容可作為遠程檢查項目，而機構與人員、廠房與設施設備、生產管理、質量控制和保證(部分) 等內容需現場檢查。在考查企業的機構與人員時，一方面是需要現場了解企業的部門設置和人員規模；另一方面是需要現場溝通來確定人員是否明確并理解其職責，檢查方必須與企業進行密切的配合。在考查企業質量控制和質量保證的時候，主要考慮部分企業自行檢驗和動態生產，需到質量控制實驗室和生產車間現場檢查。質量管理、生產管理等內容可以同時進行遠程和現場檢查。

在檢查員選派方面，藥品監管機構根據被檢查企業的檢查項目和全國范圍內檢查員的特點選派檢查員，通常建議選派4～5 人，采取2+2 或者3+2 模式，檢查時間為2～3 d。

在技術方面，應確保雙方的互聯網連接足以支持實時視頻和音頻，使得遠程檢查員可隨時就觀察結果和檢查情況與現場人員交流。對電子文件資料，企業應關注權限問題，確保檢查組可以訪問加密和密碼保護的文件。特殊情況下，應依據檢查資料清單，將所需遠程檢查資料，以郵寄或電郵等形式送達遠程檢查組相關成員。

3.2 “遠程+現場”交互檢查的流程

預備會議對“遠程+現場”交互檢查而言尤為重要，組長需明確分配遠程檢查和現場檢查的人員。可安排2 位檢查員遠程分別檢查質量管理、文件管理、質量控制與質量保證(部分)、發運與召回、自檢、藥物警戒等，另外2 位檢查員在現場進行機構與人員、廠房與設施設備、生產管理、質量控制和保證(部分)等檢查。首次會議需檢查組全體成員和企業方代表參與，可采用線上線下交互模式進行，組長主持介紹雙方成員，說明本次檢查的方式為“遠程+現場”的交互模式，確認檢查目的和范圍等。

首次會議后檢查即可開始。現場檢查期間，遠程檢查人員可根據工作安排決定檢查的時間，提前與企業做好溝通。每天檢查結束后，可將第二天需審查的文件告知企業，或將次日檢查主題(如工藝驗證)告知企業，以便其提前準備。需關注的是，即便是遠程檢查，檢查員也應根據遠程檢查信息，在記錄本上做好即時記錄，避免只看不記或檢查結束后補記錄等。

現場檢查工作臨近結束時，應及時召開線上綜合會議，交流檢查的情況和結果，對不能確定的問題做進一步現場確認。

3.3 “遠程+現場”交互檢查的內容與標準

計算機系統數據可作為遠程檢查項目。隨著制藥行業自動化水平不斷提高，計算機化系統在原料藥行業的應用也日趨廣泛。我國原料藥生產企業常運用高度自動化的系統進行生產控制并記錄數據，同時采用紙質記錄作為生產過程的正式記錄，這種形式為遠程檢查奠定了基礎。在遠程檢查模式下，檢查員可以訪問檢查范圍內的企業相關數據，如核查投料生產數據記錄的真實性和及時性、與紙質數據的一致性、權限的設置、審計追蹤功能與相關記錄等，一旦發現異常及時截屏或錄屏，保證有跡可循。

原料藥生產企業在生產現場和質量控制實驗室檢查部分可靈活采取“遠程+現場”交互檢查模式。若企業已經在合成區和精制區安裝了攝像頭，則遠程檢查員可通過攝像頭檢查藥品生產車間的現場情況，并通過麥克風與操作工人進行實時溝通交流，記錄動態現場的情況。隨后企業人員上傳重點操作崗位的生產記錄文件，遠程檢查員進行比對核查，并與現場生產的實際運行情況記錄進行比較。若原料藥生產企業不具備上述條件，則可由現場檢查員進行生產車間的現場檢查，而車間、生產線共線生產的評估報告、清潔驗證報告、相關產品的工藝驗證報告、相關偏差處理情況、生產線主要設備的確認情況等則可由遠程檢查員通過文件的形式檢查，并遠程與企業工作人員進行交流溝通。

4 “遠程+現場”檢查模式的挑戰和監管策略

盡管“遠程+現場”檢查模式能夠優化檢查資源，但仍會存在一些風險。如遠程檢查與現場檢查雙模式運行時，現場檢查節奏難以統一把握。在多人同時遠程檢查情況下，企業人員有限，難以應對。甚至由于兩種檢查模式交互運行，使得檢查員與檢查員之間、檢查員與企業之間溝通受限。另外，遠程檢查參與人員可能存在假性出席情況，導致出現風險未識別的情況或遺漏關鍵項目內容的情況。對于原料藥生產企業而言，合成區存在易燃易爆的風險，安全隱患區和危化品反應區難以安裝監控設備設施，難以全面實現自動化和智能化的廠房設計和功能區布局，對遠程檢查而言是較大的挑戰。

因此，藥品監管部門需要持續完善“遠程+現場”交互檢查的相關政策，多措并舉保障檢查的質量，及時組織技術力量開展評估。

4.1 完善檢查管理辦法和考核機制

完善當地檢查管理辦法，提升“遠程+ 現場”交互檢查管理水平、減少權力尋租和假性出席的風險。可以通過制定出臺《非現場檢查工作程序》《作業指導手冊》，指明可“遠程+ 現場”交互檢查的情形、檢查內容、檢查標準、檢查程序并設計配套填寫表格，幫助遠程檢查程序規范、有據可依。此外，探索有效檢查績效管理機制，如結合檢查員在遠程檢查和現場檢查中的表現，包括專業能力、檢查態度、廉政風險等，給予相應的獎懲措施。同時，可以設定分層管理模式和晉升渠道，將檢查員分為初級、中級和高級三個檔次，中級以上的檢查員可參與遠程檢查，激勵檢查員自我成長，提升能力。

4.2 加強藥品生產檢查員隊伍建設

建立專業能力素養過硬的檢查員隊伍是“遠程+現場”交互檢查模式得以順利運行的關鍵基礎和重要保障。從源頭來看，要優化高等教育體系中的培養機制，以及繼續教育模式的建設，提高遠程檢查和現場檢查的規范性和專業性。從檢查員來源的多樣性看，監管部門可建立健全跨區域檢查員互派系統，解決遠程指派難題，實現檢查員互派互助。異地檢查員主要參與遠程檢查，當地檢查員參加現場檢查。此外，監管部門可以合理利用激勵政策機制，鼓勵現有藥品生產檢查員積極參與遠程檢查、“遠程+現場”交互檢查，提升檢查能力，積累遠程檢查經驗，同時注重檢查員隊伍之間的配合銜接。

4.3 建立全程化藥品檢查信息系統

藥品檢查信息系統是藥監部門和醫藥企業合理優化資源配置、提升資源利用效率的重要工具。因此，建立健全藥品檢查信息系統，為遠程檢查的溝通和信息共享提供暢通、易用且高效的平臺是至關重要的。可參考騰訊會議的模式，在藥品檢查信息系統中設計遠程檢查的錄音錄像和實時暢連功能，幫助異地和現場的檢查員、企業等實時溝通。

5 結語

本研究以原料藥生產企業GMP 符合性檢查研究對象，了解“遠程+現場”交互檢查模式的價值和優勢，且從理論和實踐角度出發，探索“遠程+現場”交互檢查模式運行路徑，為藥品GMP 檢查提供了新的運行路徑模式。研究發現，原料藥生產企業的遠程檢查內容可包括質量管理、確認與驗證、文件管理、質量控制與質量保證(部分)、發運與召回、自檢、藥物警戒等，現場檢查內容可包括機構與人員、廠房與設施設備、生產管理、質量控制和保證(部分)等，可采用2 位檢查員在現場、2 位檢查員在遠程的模式實施3 d 的檢查。研究以原料藥生產企業在生產現場檢查部分如何采取“遠程+現場”交互檢查模式進行了舉例說明。研究結果表明，“遠程+現場”交互檢查模式提升了原料藥GMP 符合性檢查的效率，為原料藥工藝前沿檢查提供了新思路，優化了藥品檢查資源。但由于相關領域研究有限，該種檢查模式仍然具有一定的挑戰，需持續完善檢查管理辦法和考核機制，并建立全程化藥品檢查信息系統。