《2023年國際多學(xué)科專家共識： 代謝相關(guān)脂肪性肝病和心血管疾病風(fēng)險》摘譯

周曉東， 田娜， 鄭明華，2，3

1 溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 a. 心臟中心， 心血管內(nèi)科， b. 感染內(nèi)科， 浙江 溫州 325000； 2 溫州醫(yī)科大學(xué)肝病研究所， 浙江 溫州 325000； 3 浙江省慢性肝病重癥化精準(zhǔn)診治與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗室， 浙江 溫州 325000

亞太肝病學(xué)會官方雜志Hepatology International在2023年在線正式發(fā)布了“代謝相關(guān)脂肪性肝病和心血管疾病風(fēng)險的國際多學(xué)科專家共識”［1］。該共識由溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鄭明華教授與悉尼大學(xué)Westmead醫(yī)院Jacob George教授牽頭，邀請來自六大洲的52名權(quán)威專家，組成一個大型的多學(xué)科國際專家小組，基于德爾菲法則，通過兩輪調(diào)查最終通過制定了協(xié)商一致的聲明和建議。總結(jié)了代謝相關(guān)脂肪性肝病（MAFLD）與心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）風(fēng)險之間關(guān)聯(lián)的大量文獻(xiàn)，探討了其流行病學(xué)、臨床特征、病理生理機(jī)制、監(jiān)測和管理等一系列問題，并提出了未來研究的潛在領(lǐng)域。該共識制定的原則：盡量以循證為基礎(chǔ)，如缺少證據(jù)或不一致，則以專家共識作為依據(jù)。

1 MAFLD的流行病學(xué)與CVD風(fēng)險的相關(guān)性

共識觀點(diǎn)：

（1） CVD一直被認(rèn)為是脂肪肝患者死亡的主要原因。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）背景下，NAFLD與致命性和非致命性CVD事件的患病率及發(fā)生率相關(guān)已經(jīng)被反復(fù)證實(shí)。2020年國際專家共識建議將“NAFLD”改名為“MAFLD”，MAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于肝臟脂肪積聚，同時滿足以下三項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、代謝綜合征。根據(jù)MAFLD的定義，一方面NAFLD和MAFLD人群高度重疊（估計80%～90%），另一方面MAFLD與肥胖、T2DM和高脂血癥等心臟代謝的危險因素密切相關(guān)。因此，與非MAFLD人群相比，MAFLD與不良CVD事件的患病率和發(fā)生率相關(guān)，近年來的流行病學(xué)數(shù)據(jù)也證實(shí)了這一點(diǎn)。然而，NAFLD是否與CVD死亡率相關(guān)，一直存在著爭議，近年來Meta分析得到的結(jié)果甚至大相徑庭。MAFLD定義的出現(xiàn)，可能改變這一現(xiàn)狀，因為MAFLD相較于NAFLD而言，納入了更多的心臟代謝性的指標(biāo)，實(shí)質(zhì)上加深了脂肪肝與心血管疾病的聯(lián)系，從近年來流行病學(xué)數(shù)據(jù)上看，支持MAFLD與CVD死亡率相關(guān)的論點(diǎn)。另一方面，由于MAFLD與NAFLD人群高度重疊，目前的研究會采取通過MAFLD-非NAFLD和NAFLD-非MAFLD人群的對比來評估NAFLD和MAFLD人群CVD風(fēng)險的高低。現(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)表明：僅MAFLD（非NAFLD）人群發(fā)生CVD事件的風(fēng)險更高，而僅NAFLD（非MAFLD）人群與CVD風(fēng)險的相關(guān)性并不大。因此，MAFLD患者可能會承受更大的CVD風(fēng)險負(fù)擔(dān)。

（2）肝臟脂肪變性可能與CVD風(fēng)險增加有關(guān)。一項最新的薈萃分析報告稱，肝臟超聲提示中度至重度脂肪變性患者的臨床和亞臨床CVD患病率高于輕度脂肪變性患者。不過有待進(jìn)一步的數(shù)據(jù)支持兩者的聯(lián)系。肝纖維化嚴(yán)重程度被認(rèn)為是肝臟疾病進(jìn)展和CVD事件風(fēng)險的最強(qiáng)預(yù)測因子；并且肝纖維化程度越嚴(yán)重，CVD風(fēng)險越高。MAFLD患者肝纖維化的發(fā)展，至少部分是由于長期暴露于常見的心臟代謝危險因素（如T2DM、肥胖和高血壓等）。這些心臟代謝危險因素與全身胰島素抵抗、氧化應(yīng)激增加密切相關(guān)。反過來，這些危險因素會加劇肝細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞激活，推動肝纖維化的進(jìn)展。因此，肝纖維化的嚴(yán)重程度可以被認(rèn)為是CVD風(fēng)險的非脂質(zhì)標(biāo)志物，而非侵入性纖維化生物標(biāo)志物，如廣泛使用的FIB-4和NFS評分等應(yīng)在CVD風(fēng)險評估中考慮。

（3）目前MAFLD與CVD之間的密切聯(lián)系達(dá)成了普遍認(rèn)識，MAFLD與CVD之間的獨(dú)立相關(guān)性似乎存在爭議，大多的顧慮來源于脂肪肝是作為旁觀者還是參與者。該共識認(rèn)為：在調(diào)整了傳統(tǒng)的心血管危險因素后，MAFLD患者發(fā)生CVD事件的風(fēng)險也高于非MAFLD的患者。CVD常見的危險因素通常存在共線性，這些危險因素也是MAFLD診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分。可能更合適的分析是對患者進(jìn)行分層，并將僅有MAFLD患者與非MAFLD的肝臟脂肪變性患者或健康對照者進(jìn)行比較。

2 MAFLD與CVD相關(guān)疾病的流行病學(xué)

共識觀點(diǎn)：

（1）MAFLD被證實(shí)與亞臨床動脈粥樣硬化相關(guān)指標(biāo)存在聯(lián)系，其中包括較高的頸動脈內(nèi)膜中層厚度、較大的冠狀動脈鈣化及冠狀動脈高危阻塞性斑塊和非鈣化斑塊。而且，相較于NAFLD，MAFLD與發(fā)生冠狀動脈鈣化的風(fēng)險更高，即使調(diào)整年齡、性別、吸煙、體育活動、冠狀動脈疾病史、血漿低密度脂蛋白膽固醇等因素后也是如此。

（2）MAFLD與動脈粥樣硬化性CVD事件相關(guān)，例如急性冠脈綜合征。無論是慢性冠脈綜合征還是急性冠脈綜合征均與MAFLD存在一定的相關(guān)性。并且MAFLD相較于NAFLD能更好地識別CVD事件的高風(fēng)險人群。

（3）MAFLD與心律失常（主要是永久性心房顫動）的風(fēng)險增加有關(guān)。目前的證據(jù)支持MAFLD與心律失常相關(guān)，其中主要是持續(xù)性房顫和一些室性心律失常。

（4）MAFLD與心肌功能和結(jié)構(gòu)異常有關(guān)。MAFLD可增加心肌功能和結(jié)構(gòu)異常的相關(guān)風(fēng)險，并且隨著脂肪肝的嚴(yán)重程度而增加。其中的潛在機(jī)制可能與心肌重構(gòu)，心肌肥厚及心律失常相關(guān)。

3 MAFLD與CVD疾病之間的病理生理機(jī)制

共識觀點(diǎn)：

（1）MAFLD和CVD具有多種心臟代謝危險因素，例如全身慢性低度炎癥、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激增加、胰島素抵抗和致動脈粥樣硬化的脂蛋白譜。MAFLD的多個心臟代謝危險因素可能協(xié)同促進(jìn)CVD的發(fā)展。其中氧化應(yīng)激增加和糖脂代謝異常在MAFLD促進(jìn)CVD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。首先，氧化應(yīng)激增加可能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致低級別炎癥，促進(jìn)血小板活化和血管斑塊形成，從而促進(jìn)MAFLD患者CVD的發(fā)展。其次，MAFLD相關(guān)的血清脂蛋白譜改變，易導(dǎo)致動脈粥樣硬化性血脂異常，其典型特征是高水平的甘油三酯和極低密度脂蛋白，以及低水平的高密度脂蛋白膽固醇，這會導(dǎo)致MAFLD患者CVD的風(fēng)險增加。最后，MAFLD與胰島素抵抗密切相關(guān)，而胰島素抵抗也與CVD發(fā)展有關(guān)。

（2）MAFLD患者發(fā)生CVD的其他機(jī)制還可能包括腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAAS）的激活、某些遺傳多態(tài)性的存在和腸道菌群失調(diào)。RAAS激活與MAFLD和CVD的病理生理學(xué)有關(guān)。代謝活躍組織中的RAAS激活主要通過血管緊張素Ⅱ發(fā)揮促炎作用，最終導(dǎo)致肝臟壞死性炎癥和纖維化；與MAFLD相關(guān)的基因多態(tài)性可能有助于CVD的發(fā)展。patatin樣磷脂酶結(jié)構(gòu)域蛋白3（PNPLA3）和跨膜6超家族2（TM6SF2）是MAFLD的兩個易感基因，已被證明與MAFLD的所有組織學(xué)階段相關(guān)，但這兩種基因?qū)AFLD和CVD的風(fēng)險表現(xiàn)出相反的影響；腸道細(xì)菌功能障礙和代謝產(chǎn)物改變可能導(dǎo)致病原體相關(guān)分子模式的產(chǎn)生、黏膜屏障通透性增加和受損，從而導(dǎo)致全身炎癥、胰島素抵抗和肥胖，最終促進(jìn)MAFLD和CVD發(fā)展，獨(dú)立于MAFLD的腸道微生物群也可以影響CVD的發(fā)生和進(jìn)展。

4 MAFLD與CVD風(fēng)險的相關(guān)性

共識觀點(diǎn)：

（1）目前指南強(qiáng)調(diào)了MAFLD中CVD風(fēng)險評估的重要性。大多數(shù)MAFLD患者應(yīng)考慮進(jìn)行頸動脈超聲檢查以改善CVD風(fēng)險評估。如上所述，MAFLD與亞臨床動脈粥樣硬化的幾種標(biāo)志物（如頸動脈內(nèi)膜中層厚度、冠狀動脈鈣化等）相關(guān)。因此，監(jiān)測這些標(biāo)志物可能有利于CVD風(fēng)險預(yù)測和風(fēng)險降低。頸動脈超聲評估是一種廣泛使用的、可靠的、成本效益高的篩查工具，對無癥狀的MAFLD患者的CVD危險因素的全面評估可能有利于早期介入以改善預(yù)后。未來的研究應(yīng)專門評估頸動脈超聲作為MAFLD檢查的成本效益和可行性。

（2）在CVD風(fēng)險評估中，MAFLD也許可被視為CVD風(fēng)險因素。MAFLD可能有助于CVD預(yù)測風(fēng)險評分，如FRS評分等。然而，目前仍不確定CVD風(fēng)險評分是否可以通過加入MAFLD來改善。在臨床懷疑CVD的情況下，MAFLD可能被認(rèn)為是一個潛在的風(fēng)險增加因素。但目前的CVD風(fēng)險評分可能低估了晚期MAFLD患者的真實(shí)CVD風(fēng)險。大多數(shù)CVD患者應(yīng)考慮篩查MAFLD。由于缺乏統(tǒng)一的MAFLD篩查指南，CVD患者并未常規(guī)進(jìn)行MAFLD篩查。非侵入性檢查的準(zhǔn)確性較低，而侵入性檢查雖然更準(zhǔn)確，但并發(fā)癥的風(fēng)險和費(fèi)用較高。當(dāng)存在多種CVD風(fēng)險因素時，可以考慮使用非侵入性檢查對CVD患者進(jìn)行早期篩查，以評估肝纖維化。

5 MAFLD與CVD疾病之間的監(jiān)測、管理和治療

共識觀點(diǎn)：

（1）管理MAFLD患者的臨床醫(yī)生應(yīng)關(guān)注心臟代謝危險因素。生活方式干預(yù)（包括健康的飲食模式、減肥和定期體育鍛煉）與MAFLD和CVD的改善相關(guān)。在MAFLD管理指南中提到，強(qiáng)化生活方式干預(yù)在CVD的一級/二級預(yù)防中起著重要作用。獨(dú)立于減肥的體育活動可能是減少CVD和肝脂肪變性發(fā)生率的一種有希望的策略。

（2）對同時患有MAFLD和CVD的患者，可以建議嚴(yán)格禁止酒精攝入。大量飲酒是進(jìn)行性MAFLD和CVD發(fā)生的危險因素。2022年美國心臟協(xié)會關(guān)于NAFLD和CVD風(fēng)險的科學(xué)聲明報告稱，強(qiáng)烈建議避免飲酒。而適度飲酒對MAFLD和CVD發(fā)生風(fēng)險的影響一直存在爭議，然而，酒精攝入對心臟保護(hù)作用可能需要?dú)w因于適度飲酒的這部分人群往往具有良好的生活方式、社會經(jīng)濟(jì)和行為因素。基于最新的證據(jù)表明，MAFLD患者應(yīng)建議戒酒。仍需要更多的前瞻性研究來評估中度或較低酒精攝入量對MAFLD患者肝纖維化和CVD的影響。

（3）目前為止，脂肪肝的治療沒有特效的藥物。其中，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑治療對合并T2DM的MAFLD患者有益，并可能改善CVD結(jié)局。GLP-1RA可用于治療患有MAFLD的T2DM患者，在改善CVD預(yù)后方面具有公認(rèn)的療效，它可降低主要CVD不良事件、降低CVD病死率和全因死亡風(fēng)險，且無明顯的安全性問題。SGLT-2抑制劑目前廣泛用于高危CVD的T2DM患者。SGLT-2抑制劑對T2DM合并MAFLD患者肝臟脂肪含量和纖維化標(biāo)志物有所改善；吡格列酮治療對MAFLD患者有益，并可能降低CVD結(jié)局，但應(yīng)注意其潛在的不良反應(yīng)（例如體質(zhì)量增加、水腫和既往的充血性心力衰竭的惡化風(fēng)險）；對有動脈粥樣硬化性CVD風(fēng)險的患者，他汀類藥物是預(yù)防CVD的一線藥物。他汀類藥物對輕度至中度血清肝酶異常的MAFLD患者是安全的，可以改善肝酶水平，降低CVD發(fā)病率和死亡率。他汀類藥物可以降低伴有血脂異常的MAFLD患者發(fā)生CVD的風(fēng)險。

（4）對于符合適應(yīng)證的嚴(yán)重肥胖MAFLD患者，減肥手術(shù)能改善肝臟組織學(xué)特征并降低CVD發(fā)生風(fēng)險。減肥手術(shù)已被證明可顯著減輕20%～30%的體質(zhì)量，并可改善纖維化在內(nèi)的肝臟組織學(xué)。減肥手術(shù)也與病態(tài)肥胖和MAFLD患者的CVD風(fēng)險顯著降低相關(guān)。對于那些沒有門靜脈高壓癥、BMI＞35 kg/m2（亞洲人BMI＞30 kg/m2）、MAFLD或代謝性脂肪性肝炎的患者，仍應(yīng)考慮進(jìn)行減肥手術(shù)。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：周曉東，田娜負(fù)責(zé)文章翻譯；鄭明華負(fù)責(zé)文章審校。