安羅替尼聯合伊立替康二線治療小細胞肺癌的臨床效果觀察

魏海波 慧妍 牛意 白赫男 張明暉

小細胞肺癌是一種高度惡性的神經內分泌腫瘤,約占所有肺癌的15%［1］, 其起源復雜, 異質性明顯, 預后差［2］。過往小細胞肺癌的治療進展緩慢, 長期以來停滯不前, 成為困擾臨床醫生的難題。近年來隨著肺癌整體治療水平的發展, 小細胞肺癌也取得了眾多突破, 新的治療藥物、治療方案為患者帶來新的治療希望［3］。新生血管的生成是惡性腫瘤發生、發展的關鍵步驟, 因此血管生成相關的信號通路成為惡性腫瘤治療的重要靶點［4］。抗血管生成藥物可以阻斷惡性腫瘤新生血管的生長, 降低腫瘤病灶的氧含量以及營養物質的攝取, 從而達到控制腫瘤生長的作用;此類藥物還能夠促進血管生長的正常化, 使抗腫瘤藥物更有效的到達腫瘤病灶［5,6］。安羅替尼是我國自主研發的一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑［7］, 能夠抑制血管內皮生長因子(VEGF)/血小板衍生生長因子-BB(PDGF-BB)/成纖維細胞生長因子-2(FGF-2)信號傳導通路, 促進新生血管形成, 同時通過抑制血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR2)/血小板衍生生長因子受體β(PDGFRβ)/成纖維細胞生長因子受體1(FGFR1)以及下游ERK 信號通路的激活達到抑制腫瘤細胞增殖的作用［8-12］。目前安羅替尼獲我國藥品監督管理局的批準, 單藥治療用于已進行至少2 種化療方案治療的小細胞肺癌患者,成為這部分人群的標準治療方案之一［13,14］, 除了單藥治療外, 安羅替尼聯合化療、安羅替尼聯合免疫治療、安羅替尼聯合聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制劑等多種聯合治療模式在小細胞肺癌治療領域的臨床研究正在積極開展中, 其研究結果令人期待。聯合治療模式為小細胞肺癌患者提供了個體化的治療選擇和更優的生存獲益, 已成為肺癌領域重要的研究方向之一,尤其是對于難治性小細胞肺癌患者, 聯合治療顯得更為重要, 通過多種機制、路徑去殺滅腫瘤或抑制腫瘤生長, 達到提高患者的治療效果、延長生存期的目的。本研究旨在探討安羅替尼聯合伊立替康二線治療小細胞肺癌患者的臨床療效以及安全性, 報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經本院倫理委員會批準實施,本課題采取前瞻性的研究方法, 選擇2019 年6 月～2020 年12 月本院腫瘤內科收治的40 例小細胞肺癌患者為研究對象, 根據二線治療方案的不同分為觀察組與對照組, 每組20 例。兩組患者的一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。

表1 兩組的一般資料比較［n(%)］

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準 ①年齡：18～70 歲, ECOG、一般健康狀態(PS)評分：0～2 分。②經病理組織學或細胞學確診的小細胞肺癌患者, 至少有一處可進行測量的病灶。③既往接受過1 次系統化療, 且包含以鉑類為基礎的化療方案, 治療后復發或失敗。主要器官功能正常。④既往未使用過同類血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)抑制劑。⑤預計生存期＞3 個月；⑥患者對本研究知情同意, 自愿參加。

1.2.2 排除標準 ①非小細胞肺癌, 包括小細胞與非小細胞混合型。②有咯血或出血風險較高的小細胞肺癌。③有癥狀的腦轉移、腦膜轉移的患者或癥狀控制時間＜2 個月的患者。④出血性體質或各種原因引起的凝血異常的患者。⑤患有以下心血管疾病：Ⅱ級或以上心肌缺血或心肌梗死、控制不佳的心律失常。按紐約心臟病協會(NYHA)分級標準, 具有Ⅲ～Ⅳ級的心功能不全, 或者左室射血分數＜50%者。患有高血壓病且經藥物降壓治療仍無法控制在正常范圍內者。⑥懷孕期或哺乳期婦女。⑦既往或同時患有其他未治愈的惡性腫瘤。⑧入組前12 個月之內發生過動、靜脈血栓事件。⑨具有精神類藥物濫用史及精神障礙者。

1.3 治療方法 觀察組采用伊立替康聯合安羅替尼二線治療。伊立替康(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司, 國藥準字H20020687, 規格：40 mg/支)60～80 mg/m2, d1, d8,靜脈滴注30 min, 每3 周為1個周期, 治療4～6 個周期；安羅替尼(正大天晴藥業集團股份有限公司, 國藥準字H20180004, 規格：12 mg/粒), 12 mg/d, 早餐前口服,用藥2 周停1 周, 每3 周為1 個周期, 至疾病進展或發生不可耐受的毒性反應停藥。對照組采用伊立替康單藥二線治療。伊立替康60～80 mg/m2, d1, d8, 靜脈滴注30 min, 每21 天為1個周期, 治療4～6 個周期。疾病進展后對照組可口服安羅替尼, 兩組患者疾病進展后均可行其他抗腫瘤方案, 所有患者均隨訪至疾病進展或死亡。

1.4 觀察指標及判定標準 患者每治療2個周期復查胸腹部CT、顱腦磁共振成像(MRI)等, 研究的主要終點為PFS, 次要研究終點為OS、客觀緩解率(objective response rate, ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR), 同時對不良反應發生率進行評價。以實體瘤療效評價標準RECIST 1.1 作為臨床療效判定標準, 分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)。ORR=(CR+PR)/ 總例數×100%, DCR=(CR+PR+SD)/總例數×100%。參照美國國立癌癥研究所的常見毒性反應分級標準5.0 對研究中出現的不良反應進行評估。受試者停止試驗給藥后, 即進入隨訪期,直至死亡或者失訪, 對所有受試者按照每8 周1 次進行隨訪, 采用門診或電話隨訪的方式對患者進行隨訪,末次隨訪至2021 年3 月30 日, 其中失訪2 例, 失訪者在生存期分析中以最近一次的隨訪日期作為截尾值處理, 中位隨訪時間為7 個月。

1.5 統計學方法 采用SPSS26.0 統計學軟件進行統計分析。計數資料以率(%)表示, 組間比較采用χ2檢驗和Fisher 確切概率法；組間資料的生存期分析采用Kaplan-Meier 法及Log-rank 檢驗, 并繪制生存曲線。P＜0.05 表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組的ORR、DCR 比較 觀察組的ORR 為20.00%, 高于對照組的10.00%, 但差異無統計學意義(P＞0.05)；觀察組的DCR 為80.00%, 顯著高于對照組的45.00%, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組的ORR、DCR 比較(n, %)

2.2 兩組的中位PFS、OS 比較 觀察組的中位PFS為4 個月, 中位OS 為9 個月；對照組的中位PFS 為3 個月, 中位OS 為6 個月。觀察組的PFS 長于對照組,差異具有統計學意義(P＜0.05)；兩組的OS 比較差異無統計學意義(P＞0.05)。見圖1, 圖2。

圖1 兩組的PFS 比較

圖2 兩組的OS 比較

2.3 兩組的不良反應發生率比較 兩組的白細胞降低、血小板降低、貧血、高血脂、蛋白尿、惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、手足綜合征、納差、食欲減退、聲音嘶啞發生率比較, 差異無統計學意義(P＞0.05)；觀察組的高血壓發生率高于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組的不良反應發生率比較［n(%)］

3 討論

小細胞肺癌惡性程度高, 增殖速度快, 大約有70%的患者在確診時即為廣泛性轉移, 而廣泛期小細胞肺癌患者2年的生存率僅為5%左右［15］。小細胞肺癌具有對初始化療敏感的特點, 一線化療的有效率高達75%, 但容易復發和耐藥, 二線及后線的治療缺乏有效的方案, 總體的有效率仍處于較低水平, 中位OS 短,如何進一步提高小細胞肺癌患者的臨床療效仍是臨床治療的難點。

小細胞肺癌是一種高度血管化的腫瘤, 腫瘤血管生成相關的重要因子VEGR2 的表達與小細胞肺癌的預后密切相關, 提示針對血管生成的治療是小細胞肺癌潛在可行的治療策略。臨床對抗血管藥物在小細胞肺癌中的應用進行了不斷的嘗試, 化療聯合貝伐單抗一線治療廣泛期小細胞肺癌的3 期研究雖然有PFS 的改善, 但沒有OS 的獲益；舒尼替尼維持治療小細胞肺癌的2 期研究中OS 依然沒有超越安慰劑。盡管抗血管治療在小細胞肺癌中的研究并不順利, 學者們并沒有放棄抗血管治療在小細胞肺癌治療中的探索。安羅替尼是我國自主研發的多靶點抗血管藥物, 其具有獨特的作用機制, 除了對VEGFR2 有較強的抑制作用外, 對于影響腫瘤血管生成的PDGFR 和FGFR 通路也具有強烈的抑制性, 而且安羅替尼對干細胞因子受體(c-kit)同樣具有較強的抑制作用。臨床前研究發現安羅替尼顯著抑制小細胞肺癌細胞系的生長, 其在眾多小分子多靶點藥物的角逐中脫穎而出, 成為進軍小細胞肺癌治療領域的一把利劍。基于我國程穎教授的ALTER1202 研究［16］結果, 2019 年《中國臨床腫瘤學會(CSCO)原發性肺癌診療指南》推薦單藥安羅替尼作為小細胞肺癌三線及以上治療。目前安羅替尼在小細胞肺癌中的探索研究已開始從后線向一線邁進, 并從單藥治療向聯合治療深入。一項前瞻性Ⅱ期臨床試驗［17］進一步證實了安羅替尼單藥在二線系統性治療后復發的小細胞肺癌患者的療效與安全性。

未來安羅替尼如何與化療、靶向和免疫治療等多種策略聯合, 以發揮擁有巨大潛力的協同抗腫瘤機制,將有望為肺癌治療的領域帶來新的格局［18］。化療是小細胞肺癌治療的基石, 化療聯合安羅替尼可改善腫瘤微環境, 伊立替康是小細胞肺癌一線化療進展后可選擇的化療藥物, 基礎研究發現安羅替尼聯合伊立替康通過AKT/ERK 途徑抑制小細胞肺癌細胞系的生長、侵襲和克隆形成能力, 發揮協同抗腫瘤作用。2020 年美國臨床腫瘤學會(ASCO)報告的安羅替尼聯合依托泊苷+順鉑治療小細胞肺癌的一項小樣本量研究, 方案初步療效甚至超越了免疫檢查點抑制劑與化療聯合的治療數據。本課題分析安羅替尼聯合伊立替康二線治療小細胞肺癌的臨床療效, 結果顯示, 觀察組的ORR為20.00%, 高于對照組的10.00%, 但差異無統計學意義(P＞0.05)；觀察組的DCR 為80.00%, 顯著高于對照組的45.00%, 差異有統計學意義(P＜0.05)。說明聯合治療對比單藥化療在近期療效上具有一定的臨床獲益。觀察組的中位PFS 為4 個月, 中位OS 為9 個月；對照組的中位PFS 為3 個月, 中位OS 為6 個月。觀察組的PFS 長于對照組, 差異具有統計學意義(P＜0.05)；兩組的OS 比較差異無統計學意義(P＞0.05)。可看到生存期延長的趨勢, 今后需要開展更大樣本量的研究來證實。

在不良反應方面, 主要表現為高血壓、腹瀉、乏力、食欲減退、高脂血癥、胃腸道反應等, 絕大多數為1～2 級毒副反應, 其中觀察組的高血壓發生率高于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)；其他不良反應發生率無差異。說明雙藥聯合治療組對比伊立替康單藥化療組, 不良反應能夠耐受, 安羅替尼與伊立替康聯合治療對于患者是安全有效的。

綜上所述, 安羅替尼聯合伊立替康二線治療小細胞肺癌患者具有較好的療效和安全性。但是, 本研究樣本量較小, 且為單中心研究, 存在一定的局限性, 尚需增大樣本量并進行多中心前瞻性研究來證實。安羅替尼以及聯合治療模式在小細胞肺癌中機制的探索以及療效預測生物標志物的研究也是未來重要的探索方向, 期待能有更多的臨床及基礎研究數據可以轉化、應用于臨床實踐中, 從而為小細胞肺癌患者帶來更多的福音。