基于顱內壓BDNF及臨床因素構建顱內出血患者預后諾莫圖預測模型及驗證

岳世元 劉 欣 付 琳 景艷色 李 碩 王 寶 李 燁

1）河北省胸科醫院，河北 石家莊 050000 2）晉中市第一人民醫院，山西 晉中 030600

顱內出血發病率占急性腦出血的20%～30%，發病后3個月內病死率為3.2%～18.4%，且伴占位性損傷，可引起腦組織循環障礙、代謝紊亂，誘發腦組織缺血缺氧［1-2］。神經內鏡血腫清除術是治療顱內出血主要手段之一，具有創傷小、出血少等優點，但術后病死率高達31.9%［3］，因而篩選影響預后風險因素對擬定有效治療方案、改善患者預后具有重要意義。腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）屬于神經營養因子，可促進神經修復，參與神經系統生長過程［4］。諾莫圖預測模型具有簡便、直觀等優點，可結合不同臨床指標揭示其與疾病間的潛在聯系，具有一定臨床適用性［5-6］。目前關于顱內出血患者預后的預測模型較少，且存在納入因素不足、臨床實用性差、預測效能不佳等不足，因此，本研究基于顱內壓、BDNF、臨床因素探究顱內出血患者預后不良的影響因素，建立預后的諾莫圖預測模型，并驗證該模型預測能力、臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020-01—2022-06河北省胸科醫院收治的212 例顱內出血患者為對象，其中男124 例，女84例，年齡61～76（68.04±2.28）歲，體質量51～75 （63.22 ± 3.82）kg，格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評分7～10（8.24±0.35）分，美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分3～18（10.63±2.32）分［7-8］；出血部位：幕上119例，幕下89例；血腫形態：不規則89例，規則119例。本研究經醫院倫理委員會批準，且所有患者簽署知情同意書。納入標準：（1）符合顱內出血診斷標準［9］，且經頭顱CT 證實；（2）出血量≥30 mL；（3）發病至就診時間≤24 h；（4）接受神經內鏡血腫清除術治療；（5）首次發病。排除標準：（1）血管畸形等其他原因所致腦出血者；（2）合并小腦或蛛網膜下腔出血者；（3）伴腦疝、血液系統疾病者；（4）單純行腦室穿刺外引流術者；（5）合并中樞神經系統疾病、顱內腫瘤者；（6）感染性疾病者；（7）既往頭顱手術史者；（8）近2個月內使用糖皮質激素藥物治療者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者均采取神經內鏡血腫清除術治療，全麻后取仰臥位，依據CT 定位血腫并進行皮膚切口，顯露顱骨皮質后鉆孔（直徑1.5 cm），依據病情適當擴大直徑（2～3 cm），以“十”字形切開硬腦膜，沿著靶點方向導入穿刺針、腦牽開器，然后拔除管芯，放入神經內鏡、吸引器，采用內鏡成像系統，清除血腫，并進行止血，依次縫合硬腦膜、頭皮。典型病例CT 圖像見圖1。根據術后6 個月格拉斯哥預后量表（Glasgow outcome scale，GOS）分為預后良好組、預后不良組，GOS＜4分定義為預后不良，GOS≥4分定義為預后良好。

圖1 典型病例CT圖像Figure 1 CT images of typical cases

1.2.2 收集臨床資料：以查閱電子病歷方式收集臨床資料，包括性別、年齡、體質量、出血量、手術時間、GCS 評分、顱內壓、破入腦室、手術時機、中線偏移、術后規范康復鍛煉、術后再次出血、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙史、飲酒史，其中術后再次出血為術后24 h、72 h分別進行頭顱CT復查，血腫體積增大≥33%。術后規范康復鍛煉包括定期更換體位、被動或主動運動、日常生活動作訓練、心理康復、語言訓練、肢體氣壓治療。

1.2.3 檢測血清BDNF、組織基質金屬蛋白酶抑制劑-1（TIMP-1）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平：入組時采集患者空腹外周靜脈血5 mL，使用KDC-30/50 離心機（安徽中科中佳科學儀器有限公司）離心10 min（3 000 r/min，離心半徑10 cm）后取上清液，采用ELISA 法檢測血清BDNF、TIMP-1、MMP-9 水平，武漢艾迪抗生物公司提供BDNF檢測試劑盒，美國雅培公司提供TIMP-1、MMP-9檢測試劑盒。

1.3 觀察指標（1）比較2 組顱內壓、BDNF、TIMP-1、MMP-9 水平及臨床因素；（2）共線性診斷、COX 回歸方程分析預后的影響因素，并構建諾莫圖預測模型；（3）評價諾莫圖預測模型對預后的預測效能，并驗證該模型校準度、臨床有效性。

1.4 統計學分析數據采用SPSS 26.0、MDR 2.0.0 處理，計量資料具備方差齊性且近似服從正態布，以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t 檢驗；計數資料用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料采用Ridit 檢驗；單因素分析中分類變量計算構成比，采取χ2檢驗，自變量進行共線性診斷，采用多重對應分析變量間關聯度；采用COX回歸方程分析預后影響因素；應用R 4.1.3 建立諾莫圖預測模型［10］，依據不同影響因素對預后不良的影響權重賦分；受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線及曲線下面積（area under curve，AUC）分析諾莫圖預測模型對預后的預測價值；繪制校準曲線判斷模型擬合優度，決策曲線計算不同閾值概率下凈收益用于評估模型臨床應用價值，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 預后情況術后6 個月展開門診或電話隨訪，2 例因隨訪意識不強失訪，2 例因電話號碼更換失訪，37 例恢復良好，123 例輕度殘疾，44 例重度殘疾，2 例植物生存，2 例死亡，預后優良率為76.92%（160/208）。

2.2 2 組顱內壓、BDNF、臨床因素比較根據顱內出血患者預后優良率分為預后不良組和預后良好組。2 組年齡、血腫清除率、GCS 評分、顱內壓、BDNF、TIMP-1、MMP-9、手術時機、出血量、破入腦室、術后規范康復鍛煉、術后再次出血比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組顱內壓、BDNF、臨床因素比較Table 1 Intracranial pressure，BDNF，and clinical factors in two groups

2.3 變量的共線性診斷共線性診斷顯示，12個變量中以年齡、血腫清除率、手術時機的容忍度較小，方差膨脹因子以年齡、血腫清除率、手術時機較高，均接近于上限值，為避免共線性對模型正確性造成影響，故去掉年齡、血腫清除率、手術時機因素后展開顱內出血患者預后影響因素分析。見表2。

表2 自變量共線性診斷數值Table 2 Table of independent variable collinearity diagnostic values

2.4 顱內出血患者預后影響因素以顱內出血患者是否預后不良為自變量（是=1，否=0），以結果篩選變量為因變量納入COX回歸方程，結果顯示GCS評分、術后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、顱內壓、術后規范康復鍛煉、破入腦室是顱內出血患者預后不良的影響因素（P＜0.05）。見表3。

表3 顱內出血患者預后的影響因素Table 3 Prognostic influencing factors of patients with intracranial hemorrhage

2.5 諾莫圖預測模型構建基于結果2.4 篩選得出的顱內出血患者預后影響因素構建諾莫圖預測模型，各影響因素對應諾莫圖上方的Points數值為該因素得分，各影響因素得分之和對應概率值為預后不良發生風險。見圖2。

圖2 諾莫圖預測模型Figure 2 Nomogram prediction model

2.6 諾莫圖預測模型驗證按3∶1比例將數據集劃分為訓練集（n=156）和驗證集（n=52），諾莫圖預測模型在訓練集中AUC為0.953，敏感度87.50%，特異度91.20%；諾莫圖預測模型在驗證集中AUC為0.980，敏感度93.50%，特異度95.30%（圖3）。諾莫圖預測模型在訓練集和驗證集中理想曲線和校準曲線重合度高，提示預測概率接近于預測概率（圖4）。諾莫圖預測模型在訓練集和驗證集中可獲得較高收益率（圖5）。

圖3 ROC曲線（左為訓練集，右為驗證集）Figure 3 ROC curve（left is training set，right is validation set）

圖4 校準曲線（左為訓練集，右為驗證集）Figure 4 Calibration curve（left is training set，right is validation set）

圖5 決策曲線（左為訓練集，右為驗證集）Figure 5 Decision curve（left is training set，right is validation set）

3 討論

顱內出血可能與神經組織損傷、腦血管平滑肌細胞痙攣、動脈壁變性、血管灌注功能異常、炎性反應、粥樣斑塊形成等有關［11-12］。手術可降低顱內壓，但不同患者耐受能力、預后狀況不同，因而建立可準確預測顱內出血患者預后的預測模型成為研究重點。本次研究中顱內出血患者的預后不良率為23.08%，與既往研究結果相似［13］，提示臨床應重視顱內出血患者預后問題。

不同變量間共線性關系可能影響對結果有顯著影響的變量，不易解釋協變量間關系［14-15］。本次研究采用單因素分析后進行共線性診斷，這是本研究創新之處，共線性診斷發現年齡、血腫清除率、手術時機的容忍度較小，而方差膨脹程度較高，為避免共線性對模型正確性造成影響，因而去除年齡、血腫清除率、手術時機因素，提示GCS 評分、術后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、顱內壓、術后規范康復鍛煉、破入腦室與顱內出血患者預后不良有關。本研究經COX回歸方程分析發現，GCS評分、術后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、顱內壓、術后規范康復鍛煉、破入腦室為預后不良影響因素。GCS評分可反映患者意識狀態，用于評估腦外傷病情，有助于臨床判斷是否需實施手術，研究顯示GCS評分＜7分患者病死率明顯增加，但出血部位可影響GCS 評分對顱內出血患者預后的預測能力［16］。本研究顯示，預后不良組GCS評分低于預后良好組，與既往研究結果相似［17］，提示GCS評分降低與顱內出血患者預后不良相關。分析原因可能為GCS 評分較高者病情較輕，自身對疾病耐受能力較強，因而手術治療后機體恢復效果較好。術后再次出血可加重腦組織缺血、缺氧，待血流恢復后可能引起再灌注損傷［18］。本研究顯示，預后不良組術后再次出血占比高于預后良好組，進一步分析發現術后再次出血為預后不良的危險因素。臨床應重視GCS評分較低者、術后再次出血者，術前應全面評估病情嚴重程度，予以相應干預措施，盡可能降低術后再次出血風險，以改善患者預后。

MMP-9 可促進細胞間質成分浸潤、炎性因子擴散，加重腦水腫程度、神經功能缺損，誘發神經鞘膜組織損傷，促進神經纖維細胞凋亡。BDNF 可促進神經元生長發育，積極修復神經損傷，抑制神經細胞凋亡。TIMP-1 可參與MMP-9 反饋性調節過程，促進腦血管疾病發生、發展［19-21］。本研究顯示，預后不良組血清MMP-9、TIMP-1 水平高于預后良好組，BDNF水平低于預后良好組，提示血清MMP-9、BDNF、TIMP-1 水平變化可能作為評估患者預后的輔助指標。分析原因可能為MMP-9 可破壞神經沖動傳遞過程，破壞腦組織功能，進一步影響顱內出血患者預后；術后BDNF 消耗量增加，而內源性補充機制尚未激活，致BDNF 水平降低，直接影響神經細胞修復過程，增加預后不良發生風險；TIMP-1 水平升高可降低神經纖維生理穩定性，影響患者預后。臨床應密切監測血清MMP-9、BDNF、TIMP-1 水平，并制定針對性治療措施，為改善預后提供有利條件。本研究顯示，預后不良組出血量高于預后良好組，與既往研究相似［22］。隨著出血量增大，腦組織擠壓程度隨之增加，輕者出現腦水腫，重者則出現中線偏移，并可增加機械性損傷可能性，進一步加重腦組織損傷，導致患者預后不良。顱內壓升高時腦組織缺氧缺血加重，破壞腦解剖結構、血腦屏障，促炎性因子水平升高，加重腦細胞受損嚴重程度，誘發預后不良，而麻醉方式可能與顱內壓升高有關［23-24］。本研究顯示，預后不良組顱內壓高于預后良好組，且與預后不良密切相關。臨床應重視麻醉方式，密切監測炎性癥狀，以保護腦組織，在條件允許情況下，術后應予以腰大池持續引流，以降低顱內壓，減輕血腫壓迫。術后規范康復鍛煉可刺激患側肢體感覺傳入，促進神經功能或腦屏障修復，改善腦組織缺氧狀態。本研究顯示，預后不良組術后規范康復鍛煉占比低于預后良好組，因而術后應盡早開展規范康復鍛煉，以防現有功能退化，還可提高日常生活能力，改善患者預后。破入腦室可影響腦脊液循環，促顱內壓升高［25］。本研究顯示，預后不良組破入腦室占比高于預后良好組，與既往研究結果相似［26］。臨床應重視破入腦室者，盡早清除血腫，以改善局部腦脊液循環。諾莫圖預測模型可利用帶有刻度的線段推算預測指標或變量取值，直觀反映臨床事件發生概率，提供個體化預后風險［27-28］。依據不同危險因素進行預防對改善預后效果更佳，本研究嘗試性采用單因素、COX 回歸方程分析預后不良的影響因素，應用諾莫圖預測模型整合不同預測指標，結果顯示該模型在訓練集、驗證集中預測預后不良的AUC 分別為0.953、0.980，且理想曲線、校準曲線重合度高。決策曲線可用于判斷決策是否具有臨床效用性，本研究發現諾莫圖預測模型可獲得較高收益率，提示諾莫圖預測模型在預測預后不良方面具有臨床應用潛能。

GCS評分、術后再次出血、MMP-9、BDNF、TIMP-1、出血量、顱內壓、術后規范康復鍛煉、破入腦室為顱內出血患者預后不良的影響因素，基于上述影響因素建立諾莫圖預測模型，在預測預后不良方面具有良好效果，且具有臨床應用價值，有助于臨床早期篩選高危人群，并采取干預措施，以降低預后不良發生風險。