顱內椎基底動脈干大動脈瘤栓塞的時機及術后腦血管痙攣的因素分析

段 佳 潘飛豹 譚關平

遂寧市中心醫院，四川 遂寧 629000

后循環動脈瘤與不良的自然病程有關，已發表的報告顯示，這種動脈瘤比前循環動脈瘤有更大的破裂傾向［1］。后循環動脈瘤一旦破裂，在48 h 內病死率高，預后差［2］。在整個后循環動脈瘤中，位于椎基底動脈干動脈的動脈瘤很少見，流行病學資料有限［3］，尤其是椎基底動脈干大動脈瘤（vertebral basilar trunk large aneurysm，VBTLAs）。VBTLAs 定義為起源于椎動脈動脈段直至小腦上動脈起源的大動脈瘤（直徑≥10 mm）［4］。如果不及時治療，缺血性卒中和出血可能導致喪失性命。其常常采取手術治療，包括開放手術或血管內栓塞手術［5］。血管內栓塞包括線圈、支架輔助線圈和血流分流與開放手術相比具有一定優勢，但由于其位置、手術可及性、病理特征，與位于前循環的動脈瘤相比，VBTLAs 仍與并發癥風險增加有關。除此之外，感染、炎癥、夾層、動脈瘤和腫瘤會影響大的顱內動脈。因此，早期治療及準確識別這些病變有助于患者進行適當的及時管理。然而，關于VBTLAs 的血管內治療報道有限，長期臨床預后仍需進一步證實，因此本研究探究顱內VBTLAs 栓塞的時機及影響術后腦血管痙攣的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象選擇2017-01—2021-03 收治的顱內VBTLAs 患者186 例，治療時機≤3 d 為早期組（n=109）和＞3 d 為延期組（n=77）。納入標準：（1）首次診斷為VBTLAs［5］的患者。（2）年齡≥18 歲；（3）臨床資料及隨訪資料完整者。排除標準：（1）患有結締組織病或連發性病的患者；（2）存在手術禁忌證及過敏者；（3）合并惡性腫瘤及其他神經系統病變者；（4）復發性動脈瘤患者。

1.2 手術方法管道栓塞裝置通過微導管（深圳北芯生命科技有限公司）輸送和部署。使用輔助線圈，重疊管道栓塞裝置，球囊血管成形術，根據操作人員的偏好和經驗。因為本文研究是回顧性分析，所以方案中沒有規定使用線圈的方法，使用線圈的管道栓塞裝置由治療醫師自行決定。患者接受抗血小板治療方案，包括阿司匹林（100～300 mg/d）和氯吡格雷（75 mg/d）的聯合治療；然而，被確定為氯吡格雷無反應的患者給予阿司匹林（100 mg/d）和替格瑞洛（90 mg，2次/d）。術前血小板功能檢測后調整阿司匹林/氯吡格雷劑量。所有試驗點均以相同方式進行血小板功能檢測。

1.3 觀察指標（1）臨床基線：記錄患者性別、BMI、吸煙史、腫瘤直徑、糖尿病、動脈瘤數量、出血次數、年齡、Hunt-Hess分級、高血壓、Fisher分級、動脈瘤部位等一般資料。（2）實驗資料：所有納入本研究者禁食8～10 h后，于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，進行離心（3 000 r/min，15 min）后收集血清樣本。在空腹的情況下用Modular DP全自動生化分析儀（瑞士Roche公司）檢測血糖（fasting blood glucose，FBG）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、血尿酸（uric acid，UA）、尿素氮、血紅蛋白、總膽紅素、白細胞（white blood cell count，WBC），血肌酐水平；采用離子色譜法檢測糖化血紅蛋白A1c（hemoglobin A1c，HbA1c）水平；降鈣素原（procalcitonin，PTC）采用免疫層測定；應用化學發光法檢測胰島素（fasting insulin，FINS）水平；采用免疫透射比濁法測定C 反應蛋白（C-reactive protein，CRP）；白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、血清缺氧誘導因子-2α（hypoxia-inducible factor-2α，HIF-2α）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-2、MMP-9、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）、高遷移率族蛋白B1（high mobility group protein B1，HMGB1）采用酶聯免疫吸附法測定。（3）栓塞結局采用Raymond 動脈瘤栓塞程度分級［7］呈現：Ⅰ級（動脈瘤完全閉塞，無囊內造影劑混濁），Ⅱ級（動脈瘤頸殘余，囊內造影劑混濁），Ⅲ級（動脈瘤部分閉塞，囊內造影劑混濁）。（4）神經功能缺損程度采用美國國立衛生院腦卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）［8］評估，得分越高，神經功能損害程度越大。（5）日常活動能力采用改良Barthel 指數（modified Barthel index，MBI）［9］評估，得分越高，日常活動能力越強。（6）肺部感染、腦積水、癲癇、下肢靜脈血栓、腦血管痙攣等術后并發癥。隨訪：所有患者隨訪時間為24個月，由介入神經放射科醫生和神經外科醫生進行，具體取決于治療技術。使用臨床信函和電話問卷來確定術前和術后功能狀態、手術狀態和并發癥發生率。栓塞治療后根據是否出現腦血管痙攣情況分為2組，腦血管痙攣組（n=47）和無腦血管痙攣組（n=139）。以患者的經顱多普勒超聲檢查顯示，大腦中動脈血流速峰值＞200 cm/s或平均血流速＞120 cm/s為腦血管痙攣［6］。

1.4 統計學方法通過SPSS 26.0 軟件統計分析。計數資料以頻數百分比（%）描述，通過χ2檢驗進行組間比較。計量資料以均數±標準差（±s）描述，采用t檢驗進行組間比較。多因素回歸分析TN 患者手術治療后腦血管痙攣的影響變量。構建列線圖模型，采用Bootstrap 法對列線圖采取內外部驗證，通過受試者工作者特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評價模型的區分度，模型的準確性通過校準曲線評價，通過X-tile（Version 3.6.2）軟件獲得列線圖預測模型的截斷值，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 早期組和延期組的臨床資料、栓塞效果及并發癥情況比較延期組的Raymond動脈瘤栓塞程度分級（Ⅰ、Ⅱ級）、治療后NIHSS評分、MBI評分及術后并發癥優于早期組（P＜0.05），見表1。

表1 早期組和延期組的臨床資料、栓塞效果及并發癥情況比較Table 1 Comparison of clinical data，embolization effect and complications between the early and delayed groups

2.2 腦血管痙攣組和無腦血管痙攣組臨床資料比較隨訪24 個月結果可知186 例VBTLAs 患者治療后發生腦血管痙攣47 例（25.27%）。腦血管痙攣組在年齡≥55 歲、出血次數≥2 次、Hunt-Hess 分級（Ⅲ、Ⅳ級）、手術時機（晚期）、Fisher 分級（3、4 級）、HIF-2α、MMP-2、MMP-9、HMGB1、CRP、IL-6、PCT、TNF-α方面高于無腦血管痙攣組，比較差異具有統計學意義（P＜0.05）。2 組患者的其他資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 腦血管痙攣組和無腦血管痙攣組臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data between the group with cerebral vasospasm and the group without cerebral vasospasm

2.3 多因素分析影響術后腦血管痙攣的因素以VBTLAs 患者術后是否發生腦血管痙攣作為因變量（未發生=0，發生=1），以2.2中P＜0.05的因素作為自變量（賦值見表3），結果顯示，年齡≥55歲、出血次數≥2 次、Hunt-Hess 分級（Ⅲ、Ⅳ級）、Fisher 分級（3、4級）、手術時機（晚期）、HIF-2α≥97.66 ng/L、MMP-2≥118.03 μg/L、MMP-9≥223.79 μg/L、HMGB1≥91.99 μg/L、CRP≥4.29 mg/L是影響VBTLAs患者術后腦血管痙攣的獨立危險因素（P＜0.05），見表4。

表3 分類變量賦值表Table 3 Assignment of categorical variables

表4 多因素Logistic回歸分析影響VBTLAs患者術后腦血管痙攣的因素Table 4 Logistic regression analysis of factors affecting postoperative cerebral vasospasm in patients with VBTLAs

2.4 共線性檢驗將表4中獨立危險因素帶入共線性診斷分析，結果顯示方差膨脹因子（variance inflation factor，VIF）均＜10，則說明變量之間相互獨立，無共線性，見表5。

2.5 建立患者術后腦血管痙攣風險預測模型基于9 個危險因素建立的預測模型，見圖1。術后腦血管痙攣的發生風險的計算公式：Logit（P）=-0.148+年齡×1.497+出血次數×1.331+Hunt-Hess 分級×0.703+Fisher 分級×0.983+手術時機×1.331+HIF-2α×0.687+MMP-2×0.930+MMP-9×0.582+HMGB1×0.804+CRP×0.687。采用Bootstrap 重抽樣103次，得到驗證前的C-index 值為0.834（95%CI：0.333～1.345），Hosmer Lemeshow 偏差度檢測χ2=8.763（P＞0.05）；驗證后的C-index 值為0.812（95% CI：0.245～1.367），Hosmer Lemeshow偏差度檢測χ2=8.945（P＞0.05），提示擬合度結果可靠，預測模型穩健，見圖2。驗證前后的ROC 曲線下面積（AUC）分別為0.843（95% CI：0.778～0.898，P＜0.001）和0.814（95% CI：0.773～0.864，P＜0.001），見圖3。有效性評價結果顯示，決策曲線顯示閾值概率在0.01～0.91 時，凈獲益率＞0，具有較高的凈獲益值，安全可靠，實用性強，見圖4。

圖1 預測VBTLAs患者術后腦血管痙攣發生風險列線圖Figure 1Predictive risk of postoperative cerebral vasospasm in patients with VBTLAs

圖2 VBTLAs患者術后腦血管痙攣發生風險列線圖預測模型的分類校準曲線Figure 2 Categorical calibration curve of the column graph prediction model for the risk of postoperative cerebral vasospasm in VBTLAs patients

圖3 VBTLAs患者術后腦血管痙攣發生風險列線圖預測模型的ROC曲線Figure 3 The ROC curve of the graph predicting the risk of postoperative cerebral vasospasm in VBTLAs patients

圖4 VBTLAs患者術后腦血管痙攣發生風險的列線圖預測模型的臨床決策曲線Figure 4 Clinical decision curve of the prediction model for the risk of postoperative cerebral vasospasm in VBTLAs patients

2.6 風險分層系統的構建應用X-tile 軟件將該模型根據Logistic風險得分分為低（＞14.5分）、中（5.7～14.5 分）、高（＜5.7 分）風險3 個水平，VBTLAs 患者術后腦血管痙攣發生率分別為10.87%、23.04%和61.74%，高風險組腦血管痙攣發生率明顯高于中風險組和低風險組（χ2=6.456，P=0.005）。見圖5。

圖5 列線圖預測模型風險分層Figure 5 Risk stratification of the forecast model

3 討論

目前，關于IVBTLAs 的流行病學報道有限。既往研究表明，椎基底動脈或大腦后動脈瘤（不包括基底動脈尖部動脈瘤）在所有動脈瘤部位中的比例為6.6%［10］，動脈瘤破裂后預后總體較差［11］。通常開顱夾閉手術可直接切除動脈瘤并降低顱內血腫情況，患者復發概率極低，但因手術留下的創傷較大，導致術后恢復過慢且易造成不良預后［12］。因此，本研究探討的血管內介入栓塞治療，無需開顱、侵襲性較小、手術風險較低［13］。若準確選擇手術時機，會降低并發癥概率及提高患者滿意度。此外，本研究還探討術后并發癥腦血管痙攣的影響因素，旨在為臨床提供有效的數據理論。

本研究中延期組的Raymond動脈瘤栓塞程度分級（Ⅰ、Ⅱ級）、治療后NIHSS評分、MBI評分及術后并發癥優于早期組，提示早期治療對IVBTLAs 患者的治療效果比較好，與黃梓雄等［14］研究一致。推測原因是IVBTLAs 患者發病期間，早期血流動力學狀態相對比較健康，局部炎癥反應不是很劇烈，此時治療的難度較小。但術后并發癥中腦血管痙攣較為多見，嚴重導致患者致殘及死亡，所以對此類手術患者應加大術后腦血管痙攣的防控與診治。本研究就顱內IVBTLAs患者術后腦血管痙攣發生情況及影響因素進行調查研究及分析，結果顯示，186 例顱內IVBTLAs 患者術后腦血管痙攣者47 例，發生率為25.27%，說明其術后腦血管痙攣發生率相對較高。在本研究中，年齡≥55 歲、出血次數≥2 次、Hunt-Hess 分級（Ⅲ、Ⅳ級）、Fisher 分級（3、4級）、手術時機（晚期）、HIF-2α≥97.66 ng/L、MMP-2≥118.03 μg/L、MMP-9≥223.79 μg/L、HMGB1≥91.99 μg/L、CRP≥4.29 mg/L 影響VBTLAs 患者術后腦血管痙攣的獨立危險因素。（1）年齡≥55歲顱內IVBTLAs患者的血管功能狀態較差，尤其是彈性狀態，普遍彈性較差，代償能力弱，尤其是在重大手術后易于出現血管痙攣［15］。（2）出血次數≥2 次，IVBTLAs 患者術后出血次數越多，就會導致血管功能狀態越差，且加大血管損傷程度，導致血管痙攣加劇［16］。（3）Hunt-Hess分級（Ⅲ、Ⅳ級）。（4）Fisher 分級（3、4 級）。（5）手術時機（晚期）的IVBTLAs患者神經功能嚴重受損，與此同時凝血功能較差，術后嚴重影響腦血管痙攣［17-18］。（6）HIF-2α≥97.66 ng/L，顱內IVBTLAs患者發病時，腦血管的機械性牽拉，造成腦局部組織血流灌注減少，造成缺氧、缺血，從而促進HIF-2α的大量釋放，同時加劇腦損傷程度，嚴重導致術后腦血管痙攣的風險［19］。（7）MMP-2≥118.03 μg/L 及MMP-9≥223.79 μg/L，基質金屬蛋白酶是含鋅的蛋白水解酶，主要參與細胞外基質的降解，造成細胞侵襲、遷移和腦血管痙攣等不良事件。其中，MMP-2和MMP-9主要在各種腫瘤中表達，并在腫瘤血管生成和侵襲中起至關重要的作用。當腦血屏障嚴重破壞時，導致MMP-2、MMP-9的大量分泌［20］，嚴重導致術后腦血管痙攣的風險。（8）HMGB1≥91.99 μg/L及CRP≥4.29 mg/L，炎癥因子的大量釋放是導致術后腦血管痙攣發生的一個原因，HMGB1和CRP 具有強烈的促炎作用，導致大量的炎癥因子釋放，對顱內動脈細胞結構產生破壞［21］。本文局限性：納入樣本數量較少，VBTLAs 發病機制復雜，術后腦血管痙攣影響的因素較多，未完全納入。對此，我們將在未來研究中進一步證實本研究的分析結果。顱內VBTLAs 患者越早期栓塞治療，并發癥越少。年齡≥55 歲、出血次數≥2 次、Hunt-Hess 分級（Ⅲ、Ⅳ級）、Fisher 分級（3、4 級）、手術時機（晚期）、HIF-2 α ≥97.66 ng/L、MMP-2≥118.03 μg/L、MMP-9≥223.79 μg/L、HMGB1≥91.99 μg/L、CRP≥4.29 mg/L 是影響VBTLAs 患者術后腦血管痙攣的獨立危險因素，且與術后腦血管痙攣嚴重程度有關，應引起臨床重視，且為臨床上提供參考價值。