補腎化瘀方治療腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征的臨床療效及對AMPK、LKB1mRNA水平的影響※

張瑞瑞,武權生,潘 文,康開彪,王懿嫻

(1.甘肅省蘭州市中醫醫院,甘肅 蘭州 730050;2.甘肅中醫藥大學,甘肅 蘭州 730000;3.甘肅省中醫藥研究院,甘肅 蘭州 730050)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育齡婦女常見的一種生殖功能障礙與糖代謝異常并存的內分泌紊亂綜合征,為無排卵性不孕的主要原因[1]。該病主要表現包括排卵障礙、月經周期不規律、雄激素水平高、抑郁和其他情緒障礙[2]。PCOS患者常出現胰島素抵抗、肥胖和其他代謝紊亂,患糖尿病的風險較高[3]。此外,PCOS 患者容易出現嚴重并發癥,患心血管疾病的風險高于一般人群,且易患脂肪肝、代謝綜合征[4]。西醫多采用促排卵及降低雄激素的藥物治療PCOS,雖然可以達到一定的治療效果,但是長期應用不僅會增加患者肝腎代謝負擔,還會增加遠期并發癥的發生風險[3]。中藥在調節內分泌、促進身體激素分泌、達到平衡狀態等方面具有一定優勢。本研究探討補腎化瘀方治療腎虛血瘀型PCOS的臨床療效及對血清AMPK、LKB1 m RNA 水平的影響,現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2019年1月至2020年6月在甘肅省中醫院婦產科治療的60例腎虛血瘀型PCOS患者,采用隨機數字表法分為對照組和治療組,每組30例。對照組年齡23～37歲,平均(33.46±1.87)歲;病程1～8 年,平均(6.23±1.59)年。治療組年齡22～36歲,平均(34.78±1.79)歲;病程1～7 年,平均(5.39±2.15)年。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。本研究符合《赫爾辛基宣言》中相關倫理要求[5]。

1.2 診斷標準

(1)西醫診斷標準 長期無排卵;多囊卵巢形態;高雄激素血癥,Ferriman-Gallwey(F-G)評分≥5 分,總睪酮＞2.6 nmol/L,游離睪酮≥6.0 pg/m L[6]。

(2)中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》中腎虛血瘀型PCOS的辨證標準制定[7]。癥見腰膝酸軟,月經不調,月經量少甚至閉經,精神抑郁,痛經,舌紫暗,有瘀點或瘀斑,脈沉澀。

1.3 納入標準 符合上述診斷標準;年齡20～50歲;無炎性反應;無慢性肝病、腎病、腫瘤等病史;患者同意參與本研究,并簽署知情同意書;積極配合治療,接受隨訪。

1.4 排除標準 近3個月服用其他治療PCOS藥物者;精神疾病者;合并心血管疾病、2型糖尿病者;其他引起高雄激素血癥的疾病者,如雄激素分泌腫瘤、庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質增生癥、高泌乳素血癥;病情危重者;拒絕隨訪者;對研究藥物過敏者。

2 治療方法

2.1 對照組 自月經第5日起開始服用炔雌醇環丙孕酮片(拜耳醫藥保健有限公司廣州分公司,國藥準字J20100003,2 mg/片),每次1片,每日1次,餐中或餐后服用,連服21 d后停藥,待月經來潮,于第5日開始再次口服,連續服用3個月經周期。

2.2 治療組 于月經周期第10日開始口服補腎化瘀方治療。處方:菟絲子20 g,山萸肉15 g,川芎10 g,丹參15 g,紅花9 g,女貞子10 g,墨旱蓮10 g。由蘭州市中醫醫院制劑室制備顆粒劑。每日1劑,每日兩次,連用10劑。連續服用3個月經周期。治療期間妊娠者停止服藥。

3 療效觀察

3.1 觀察指標 ①多毛癥和痤瘡變化情況。參照F-G評分標準評定9個部位的毛發生長情況,每個部位的評分為0～4分,最高為36分,分數越高表明癥狀越嚴重。參照痤瘡綜合分級系統(GAGS)評分評估前額、右臉頰、左臉頰、鼻子、下巴、胸部或上背部痤瘡變化情況。皮損分為4級,0分=無皮損,1分≥1個粉刺,2分≥1個丘疹,3分≥1個膿皰,4分≥1個結節,該區分值=皮損分值×分區評分,再相加為總分值,分數越高表明癥狀越嚴重。②卵巢功能及妊娠率。治療3個月后,在月經周期第10～15日進行超聲檢查,計算成熟卵泡排卵率、卵泡發育率、妊娠率、子宮內膜厚度、卵巢體積。③血清AMPK、LKB1 mRNA 水平。采用Real-time PCR 檢測兩組患者治療前后血清AMPK、LKB1 mRNA水平。

3.2 療效評定標準 參照《中醫病證診斷療效標準》評定療效[8]。治愈:月經周期、經量恢復正常,其他伴隨癥狀基本消失,中醫證候積分減少≥95%,彩超見排卵或妊娠;顯效:月經周期、經量及伴隨癥狀明顯改善,中醫證候積分減少≥70%且＜95%,彩超見卵泡正常發育;有效:月經周期、經量及伴隨癥狀稍有改善,中醫證候積分減少≥30%且＜70%,彩超見卵泡體積增大;無效:月經周期、經量及伴隨癥狀基本無改善,中醫證候積分減少＜30%,彩超見卵泡無發育。總有效率=(治愈例數+顯效例數+有效例數)/總例數×100%。

3.3 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件處理數據。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗;計數資料以百分率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

3.4 結果

(1)臨床療效比較 治療后,治療組總有效率為83.33%(25/30),高于對照組的70.00%(21/30),差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者臨床療效比較[例(%)]

(2)多毛癥和痤瘡評分比較 治療后,兩組患者F-G 多毛、GAGS痤瘡評分均較治療前降低,且治療組低于對照組,差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后多毛癥和痤瘡評分比較(分,±s)

表2 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后多毛癥和痤瘡評分比較(分,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數 時間 Ferriman-Gallwey評分痤瘡綜合分級系統評分治療組 30 治療前 15.34±3.79 19.54±4.92治療后 7.73±2.36△▲ 6.74±1.87△▲對照組 30 治療前 16.32±3.31 19.29±5.64治療后 10.46±2.94△ 11.34±3.74△

(3)卵巢功能及妊娠率比較 治療后,治療組成熟卵泡排卵率、卵泡發育率均高于對照組,妊娠率低于對照組,子宮內膜厚度、卵巢體積均小于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后卵巢功能及妊娠率比較

(4)血清AMPK、LKB1 m RNA 水平比較 治療前,兩組患者血清AMPK、LKB1 mRNA水平比較,差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后,兩組患者血清AMPK、LKB1 mRNA 水平均低于治療前,治療組均低于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后血清AMPK、LKB1 mRNA水平比較(ng/μL,±s)

表4 兩組腎虛血瘀型多囊卵巢綜合征患者治療前后血清AMPK、LKB1 mRNA水平比較(ng/μL,±s)

注:與本組治療前比較,△P＜0.05;與對照組治療后比較,▲P＜0.05。

組別 例數 時間 AMPK m RNA 水平 LKB1 m RNA 水平治療組 30 治療前 1.22±0.18 2.04±0.17治療后 0.治療前 1.88±0.13△▲ 1.62±0.24△▲對照組 30 26±0.16 2.36±0.26治療后 1.10±0.17△ 1.86±0.24△

4 討論

西醫治療PCOS的療效并不理想,且有一定的不良反應。中藥治療PCOS的優勢主要體現在以下幾個方面。一是中藥可以有效改善胰島素抵抗和糖脂紊亂。中草藥改善胰島素抵抗與胰島素信號通路各方面的干預有關,主要包括胰島素受體、磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)、葡萄糖轉運體、糖原合成酶激酶3、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)和AMP活化蛋白激酶(AMPK)[9]。二是中藥可以通過提高子宮內膜容受性,從而提高生育能力。子宮內膜是雌激素和孕激素的主要靶器官,雌激素和孕激素能促進子宮內膜細胞增殖和分化,增強子宮內膜接受胚胎的能力。補腎中藥可以促進血液循環,增加子宮內膜血供,從而改善子宮內膜容受性,為胚胎植入提供良好環境,提高妊娠率[10]。三是中藥可能通過下丘腦-垂體-卵巢軸調節促性腺激素和性激素的分泌,從而促進卵泡成熟和排出[11]。PCOS通過增加促性腺激素釋放激素,升高促黃體生成素水平,降低促卵泡生成激素水平,從而增加雄激素分泌,抑制顯性卵泡形成,影響排卵。四是中藥可能通過調節胰島素樣生長因子、血管內皮生長因子、腫瘤壞死因子和炎癥細胞因子的表達,從而緩解PCOS的癥狀[12]。

PCOS屬于中醫“月經后期”“閉經”“不孕”“腹部腫塊”等范疇。腎虛血瘀是PCOS的主要病機,治療應以補腎活血為主[13-14]。補腎化瘀方由菟絲子、山茱萸、川芎、丹參、紅花、女貞子、墨旱蓮組成。方中菟絲子、山茱萸補腎益精,女貞子、墨旱蓮養肝腎、益精血,丹參、川芎活血養血,紅花補益氣血而不留瘀。諸藥合用,共奏補腎活血、化瘀調經之功。本研究結果顯示,采用補腎化瘀方治療腎虛血瘀型PCOS患者,可明顯促進患者多毛和痤瘡癥狀好轉,促進卵泡發育、成熟、排出,減輕子宮內膜厚度,縮小卵巢體積,降低血清AMPK、LKB1 mRNA水平。本研究不足之處在于樣本量較少,可能導致結果存在偏倚,故后續研究應擴大樣本量。