MRI研究輕度認知障礙大腦連接改變及其機制進展

李 艷,邵永佳,席 芊*,王培軍

(1.同濟大學附屬東方醫院醫學影像科,上海 200120;2.同濟大學附屬同濟醫院醫學影像科,上海 200065)

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是以進行性認知功能減退和行為障礙為特征的臨床綜合征[1];其基本病理特征為β-淀粉樣蛋白(amyloid-β, Aβ)過量沉積和Tau蛋白磷酸化形成神經原纖維纏結(neurofibrillary tangle, NFT)而致大腦皮質神經元和突觸結構損傷[2],最先受損的神經元主要負責記憶、語言及思維,故早期表現為記憶功能、語言功能及邏輯思維能力障礙[1]。AD發展過程具有連續疾病譜特性,可分為臨床前期、輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)期和癡呆期[3];MCI是連續疾病譜的關鍵轉折點,患者表現為記憶和認知功能障礙但未達癡呆[4]。提高診斷MCI能力有助于早期精準診斷和及時干預AD。目前主要根據臨床癥狀和認知功能評估量表診斷MCI,相關量表種類繁多、主觀性較強,且易受患者情緒、受教育程度及依從性等影響,具有一定局限性。

多模態神經影像學具有無創、可重復、時間和空間分辨率高等優勢,有助于觀察腦結構及功能連接變化。腦科學研究通常將腦連接分為結構連接和功能連接。彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)以水分子彌散特性反映大腦白質纖維束方向性和完整性,可無創顯示腦白質微結構特征。血氧水平依賴功能MRI(blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI)可根據大腦血液氧合狀態顯示其激活程度。圖論分析是研究腦網絡的重要方法,適用于觀察全腦結構和功能連接數據,表征復雜的大腦神經網絡拓撲屬性。本文就MRI研究MCI大腦連接改變及其機制進展進行綜述。

1 MCI腦結構連接改變

在常規MRI和彌散加權成像(diffusion weighted imaging, DWI)技術基礎上發展而來的DTI為常用于研究大腦結構連接的彌散MRI技術,其主要參數包括各向異性分數(fractional anisotropy, FA)、表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)、平均彌散率(mean diffusivity, MD)、軸向彌散率(axial diffusivity, AD)和徑向彌散率(radial diffusivity, RD)等;彌散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography, DTT)以DTI為基礎進行三維重建,可直觀顯示大腦白質纖維束空間分布和走行,實現人腦纖維束精細成像。

1.1 腦結構連接 腦結構連接指大腦神經元或腦區的解剖學連接,如神經元之間的突觸連接、皮層與皮層下核團之間的神經纖維束連接等,是功能連接和有效連接的神經學基礎。DTI可分為基于體素分析(voxel-based analysis, VBA)的傳統方法和基于纖維束的空間統計分析(tract-based spatial statistics, TBSS)方法。TINNEY等[5]采用TBSS觀察發現MCI患者胼胝體干、胼胝體壓部、上放射冠和內囊后肢MD增高,且與認知功能降低顯著相關。ZHANG等[6]分別以VBA、TBSS和纖維束自動定量法觀察MCI與AD患者白質精細解剖改變,發現MCI存在區域性FA減低、MD增高,AD則表現為廣泛性FA減低和MD增高。DTI有助于評估MCI和AD、揭示其潛在神經學基礎,未來相關指標有望用于臨床。另一方面,DTI技術存在一定限制,如較難追蹤大腦交叉纖維束、彌散敏感梯度可能引起渦流等。

基于確定性跟蹤算法或概率跟蹤算法可追蹤并顯示大腦不同腦區之間或半球之間的白質纖維束。FARRAR等[7]發現,MCI患者中,高執行能力組較低執行能力組具有更完整的白質纖維束,提示白質纖維束完整性降低與MCI患者執行能力減退相關。MARCOS DOLADO等[8]認為左側海馬和扣帶束FA具有區分穩定型與進展型MCI的潛力,提示DTI有助于早期識別MCI高危個體。一項縱向隨訪研究[9]結果顯示,MCI高危個體穹隆和左海馬旁回白質FA降低、MD增高,且其白質微結構變化與疾病進展相關。對于MCI患者,應定期隨訪觀察海馬、穹隆和扣帶束等白質微結構改變,以及時預測疾病進展。

1.2 腦結構網絡連接 腦結構網絡連接指腦區之間通過白質纖維彼此連接構成的網絡。有學者[10]采用機器學習算法觀察AD患者腦結構網絡連接,發現其改變與臨床認知評估量表評分顯著相關,提示結構網絡連接中包含著腦認知功能相關信息。胡綺莉等[11]基于DTI技術發現正常老年人與MCI患者腦結構網絡均具有小世界屬性,但后者小世界特性受損,主要表現為腦區之間信息整合和傳遞能力減弱。ZDANOVSKIS等[12]的DTI和圖論分析研究結果顯示,MCI患者大腦結構網絡拓撲屬性發生改變,包括平均聚類系數減低、全局效率減低和特征路徑長度增加等。亦有DTI研究[13]顯示AD患者腦結構網絡連接發生改變,多表現為顳枕葉結構連接減弱、前額葉結構連接增強,前者可能與認知功能缺陷有關,后者則可能是功能缺陷的代償機制。

2 MCI腦功能連接改變

BOLD-fMRI基本原理為神經元興奮后局部腦區血流量和耗氧量增加,且血流量增加程度較大,故活動腦區因脫氧血紅蛋白較非活動腦區減少而呈T2WI高信號。BOLD-fMRI用于認知領域研究主要有靜息態和任務態兩種模式。靜息態研究可用于監測靜息態下各腦區隨時間變化的BOLD信號[14],可重復性高、可操作性強、患者依從性較好;任務態研究則對受試者配合度要求較高,但能同時評價神經心理功能和BOLD信號,應用前景更為廣闊。

2.1 腦功能連接 腦功能連接是指不同腦區的神經元活動在時間序列上的相關性。聯合應用基于腦結構與基于腦功能的成像技術或可提高診斷AD和MCI的價值。靜息態功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)是評估腦功能連接的常用技術,可反映不同腦區之間的相關性的強弱程度。俞元臨等[15]報道,AD及MCI患者全腦廣泛分數低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF)減低、同側顳葉與對側枕葉功能連接增強,且聯合應用VBA與rs-fMRI對早期診斷MCI和AD具有一定價值。BERRON等[16]發現MCI患者內側顳葉-前顳葉、內側顳葉-后內側系統(包括壓后皮質、后扣帶回及楔前葉)功能連接均減低,主要與海馬旁回和穹隆結構受損相關。

既往多數研究分析BOLD-fMRI數據時均假設采集期間數據保持平穩不變,而未考慮其在神經生理過程中的波動性。近年研究發現,動態功能連接可捕捉不同生理狀態下大腦內在功能連接變化,且相關參數可能較靜態功能連接更為敏感[17]。動態功能連接分析方法主要包括滑動窗相關法(sliding window correlation, SWC)、小波變換相干法(wavelet transform coherence, WTC)和共激活模式(co-activation pattern, CAP)等。GU等[18]采用SWC與k-均值聚類算法進行研究,提出動態功能連接或可作為區分AD與認知正常個體的潛在生物學標志物;QUEVENCO等[19]亦得出類似結論,并指出左側楔前葉動態功能連接異常可能為AD亞臨床型患者記憶減退的重要特征。ZHAO等[20]進一步發現,左側楔前葉與背側注意網絡動態功能連接強度改變與AD和MCI患者整體認知功能減退相關。但動態功能連接的起源具有不確定性,故應謹慎解釋相關研究結果,并積極嘗試開發適用于動態功能連接的建模技術和算法。

作為功能連接的重要補充,有效連接可用于測量某一腦區活動對其他腦區活動的影響,由此不僅能定量描述腦區之間的耦合強度,還能計算其間信息流向[21];目前已可通過格蘭杰因果分析(Granger causality analysis, GCA)及動態因果模型(dynamic causal modeling, DCM)等評估腦區之間的有效連接。有效連接分析可從新的角度探索MCI和AD患者潛在神經機制。HAMPSTEAD等[22]通過GCA發現,在記憶編碼過程中,相比健康對照者,MCI患者缺少對于額頂控制網絡的自上而下的認知控制及由海馬驅動的記憶檢索。ZARGHAMI等[23]認為動態有效連接可能對研究大腦亞穩態神經元基礎具有重要意義。

2.2 腦功能網絡連接 腦功能網絡連接指腦區之間通過功能連接構成的網絡。聯合應用多種MRI技術觀察AD和MCI患者腦網絡改變與認知功能損害的相關性有助于為開展以腦網絡為靶點的治療提供新思路。相比結構腦區,功能腦區具有神經元活動同步性,對其更適于進行腦網絡水平研究和分析。LUO等[24]發現AD和MCI患者受損腦區多集中于額葉和小腦,其節點中心度、局部效率和全局效率均存在顯著改變。HAMPTON等[25]認為腦功能網絡連接受損亦可見于正常衰老個體,但在AD更為顯著;默認網絡是AD受損最早且顯著的腦功能網絡。YU等[26]采用rs-fMRI和GCA觀察AD組、MCI組及對照組后扣帶回與全腦有效連接,結果顯示AD和MCI患者后扣帶回存在信息接收和傳遞障礙,且具有方向性,提示后扣帶回可作為監測AD進展的影像學標識。LIN等[27]以DTI聯合rs-fMRI技術觀察AD及MCI患者腦網絡拓撲屬性,發現拓撲結構破壞主要見于邊緣系統、前額葉和枕葉,而這些區域與高級認知功能密切相關。

3 小結與展望

人腦是由在結構和功能上相互連接的腦區組成的復雜網絡。“失連接綜合征”假說認為AD和MCI認知功能障礙系不同腦區之間神經元不可逆轉“失連接”所致;評估腦內結構和功能連接改變有助于早期發現MCI并降低其發展為AD的風險。多項基于DTI和BOLD-fMRI技術的研究結果顯示AD和MCI患者腦網絡拓撲屬性存在改變,但多為小樣本、橫斷面研究;且MCI具有異質性,而目前研究納入的患者特征和分析方法可能存在一定偏倚,有待未來進一步完善。