米非司酮治療女性子宮肌瘤的進展

伊桂紅,王樣蓮

(寧化縣婦幼保健院婦產科,福建 三明 365400)

子宮肌瘤是一種常見的良性婦科腫瘤,嚴重危害著婦女的身體和生命。患這種疾病的人多是中年婦女,年齡在30～50歲。近年來,由于生活習慣的變化,子宮肌瘤的發生率逐年上升。現在,子宮肌瘤的治療有兩種,一種是藥物治療,另一種是手術治療[1]。米非司酮是一種常見的用于治療子宮肌瘤的藥物,主要是一種孕激素拮抗劑,對黃體酮、糖皮質激素的受體都有很強的親和性,還可抑制黃體酮、糖皮質激素的合成,對乳腺增生、子宮內膜增生等有治療效果。米非司酮可單獨用藥,也可以聯合使用,也可以在手術中使用。米非司酮組對子宮肌瘤有較好的治療作用,但其作用機制尚不明確。子宮肌瘤的手術患者,可以使用米非司酮來進行輔助治療。現就米非司酮在子宮肌瘤中的應用作一概述。

1 子宮肌瘤概述

1.1 子宮肌瘤發病率、病因以及診斷

子宮肌瘤的發病是一個多因素多環節的生理病理變化。有研究結果顯示:發病與年齡、流產史、婦科病史等相關;肥胖、經常使用荷爾蒙和甾體類藥物、種族、遺傳、飲食等等均為發病因素。其致病機理尚未明確,各種因子之間存在著復雜的交互作用[2-3]。目前主流的看法是,子宮肌瘤是一種雌、孕激素依賴性的良性腫瘤,與雌、孕激素及其受體的表達有很大的關系。除了雌激素和黃體酮及其受體外,許多與子宮肌瘤發生發展有關的分子機理也逐漸被揭示出來,比如DNA低甲基化,MED12基因的變異,ECM的過量積累等等。

子宮肌瘤是一種良性的、實質性腫瘤,由子宮肌層或子宮肌層血管壁的平滑肌細胞增生所導致。病變部位以真皮層和真皮層為主。子宮肌瘤好發于30～50歲的育齡婦女,占25%左右,且有逐年上升的趨勢[4]。大多數病人會出現一些比較典型的病癥,但是也有一些病人會出現月經周期變長,或者是變短的情況,會出現貧血。當肌瘤的面積比較大或者是數目比較多的時候,可能會引起腹部疼痛、腹脹、腰酸背痛等不適,甚至會引起不孕、流產、死胎等不良反應[5]。假如子宮肌瘤太大或者增長太迅速,就會引起它的變性,比如脂肪樣變,囊性變,透明樣變;出現出血、黏液樣變、鈣化等癥狀時,可能會引起患者的缺血、感染、壞死等癥狀,也有可能出現患者的子宮肌瘤出現惡性轉化為肉瘤的情況。所以,子宮肌瘤會給婦女,特別是對有生育需求的婦女,產生很大的危害。

1.2 子宮肌瘤發生的處理方法

根據多年來的研究和臨床經驗,現在子宮肌瘤的治療有兩種方式,一種是外科手術,另一種是藥物的保守治療。外科治療:(1)子宮切除術:對于癥狀嚴重,頑固,不想要生育或者有潛在的惡性變化的患者,可以得到較好的療效。(2)介入性手術:以聚焦超音波、射頻消融為主[6]。(3)切除肌腫瘤:在保存子宮的同時,對病人的生殖機能影響最小,使其維持了基本的子宮機能,但有一定的復發風險。(4)保守療法:現在在臨床上使用的激素有:GnRH-a, GnRH拮抗劑,抗黃體酮;使用雄激素及他莫昔芬等,可以減小腫瘤,緩解患者的癥狀。然而,如果在時間較長的情況下,病人會產生副作用,所以藥物治療只適用于短期的治療。

2 米非司酮(Mitoxygen)用于子宮肌瘤的藥學研究

2.1 米菲司酮的藥理學研究

米非司酮(Mitoxygen)為11β-[4-(N,N-二甲氨基)-1-苯基]-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)雌甾-4,9-二烯-3-酮化合物,為臨床上常見的女性生殖內分泌治療用藥。,主要用于抗早孕,促產,促月經,止孕[7]。臨床上,通過給病人服用米非司酮,藥物起效快(90 min左右即達高峰),并且半衰期長(24～30h)。這種藥物在服用到體內以后,會被細胞色素P450酶3A4的催化作用進行羥基化和去甲基化,從而被分解成對糖皮質激素受體和孕激素受體有很好的親和性的羥基化合物或者是單/雙脫甲基物。

2.2 米非司酮在子宮肌瘤中的作用

2.2.1 米非司酮抑制雌激素和黃體素受體(PR)表達

米非司酮可以直接抑制黃體素和黃體素的分泌。雌激素和黃體酮受體的 mRNA和蛋白在大鼠子宮肌瘤中均有高表達。米非司酮通過調控雌激素和黃體素受體而發揮抗腫瘤效應[8-9]。米非司酮還可以降低雌性黃體酮所致的雌性黃體相關的黃體素的 mRNA和蛋白質的表達,很可能與黃體素所致黃體素受體的下調相關。米非司酮對 PR基因的轉錄調控作用是可逆的,而對其在蛋白質上的作用則會持續很久。米非司酮通過抑制雌激素受體(ER)和孕激素受體(PR)發揮抗腫瘤作用。

2.2.2 相關信號通路激活

雌激素和孕激素可通過調節其下游信號通路來實現對生殖功能的周期性調節。EGF/EGFR是一條重要的調節途徑。雌激素與黃體酮對胚胎肌成纖維細胞生長因子(EGF)及表皮生長因子(EGFR)有影響。VEGF/VEGFR是另外一條主要的雌激素效應途徑。雌激素通過上調 VEGFR,進而增強 VEGFR的表達,增強 VEGFR的活性,應用 ER受體(PPT)和 ERα(R-THC)激動劑可提高 VEGFR基因的表達。雌激素可通過調節內膜上皮細胞 VEGF等促血管新生因子的表達及分泌,進而影響內膜上皮細胞的新生血管形成。上述兩種結果提示:雌激素和其它 ER受體激動劑均可通過激活VEGFR-2而增強心肌細胞的新生血管形成能力。表明,EER-EGFR/VEGFR信號途徑在此過程中起著關鍵作用。

2.2.3 米非司酮拮抗 EGF/EGFR及 VEGF/VEGFR通路在子宮肌瘤中的作用

米非司酮能夠降低 EGF的水平,這可能是其重要的作用機制。通過對人子宮平滑肌及平滑肌細胞中 VEGF mRNA的表達及分布進行了初步分析,結果表明:平滑肌細胞中 VEGF mRNA的表達亦呈現時間相關性,且 VEGF在平滑肌細胞中的表達量大于增生階段。在分泌階段,VEGF在正常的子宮肌細胞中的含量很少,但在同一時期, VEGF在正常的子宮肌細胞中的含量卻顯著增加。這一研究成果為腫瘤的發展提供了新的理論依據。

2.3 米非司酮對圍絕經期間子宮肌瘤的療效觀察

在圍絕經期間,卵巢功能會下降,同時也會導致黃體酮和雌激素的分泌下降。在圍絕經前期,由于卵巢功能低下,卵巢組織中FSH含量一直處于增高狀態,導致卵巢組織中雌二醇過量釋放,從而導致了卵巢組織中的子宮肌瘤形成。這有可能是由于對圍絕經期子宮肌瘤患者使用米非司酮可以抑制其體內孕酮的活性,并促使其黃體的分解,從而使其體內孕酮、雌二醇及孕激素受體的水平下降,并對其體內孕激素受體基因的翻譯和轉錄產生影響,從而減小患者的子宮肌瘤,并對患者的排卵起到調控作用。也有可能是導致閉經的原因。

2.4 米非司酮用于子宮肌瘤的臨床療效觀察

2.4.1 子宮肌瘤病人術前治療的療效

在子宮肌瘤的治療中,外科手術是最主要的方法。子宮肌瘤切除術、子宮切除術、子宮動脈栓塞術等都是子宮肌瘤的外科治療方法。對于此類病人,外科治療往往有一些療效,但也有一些病人預后較差[10]。在術后給予米非司酮可以提升術后療效,并能有效地改善預后。子宮肌瘤的病人在接受外科治療后,會出現陰道不規則出血,從而引起貧血,從而嚴重影響病人的預后。在手術之前,病人給予米非司酮輔助治療,可以調整患者身體荷爾蒙的含量,導致子宮內膜出現萎縮,降低子宮肌瘤的血液流量,促進閉經,這樣可以減少患者的手術難度,避免患者出現術后貧血。

2.4.2 術后子宮肌瘤病人使用米非司酮的療效

對有子宮肌瘤的病人進行子宮切除,由于其外科治療過程中所受到的傷害較大,甚至有可能導致病人喪失生殖能力,所以很難為病人所接受。現在,對于這種疾病,最常見的方法就是做子宮肌瘤的切除手術。雖然這種方法可以將腫瘤完全清除,但是卻不能有效地改變病人的黃體酮和雌激素的含量,所以病人很容易在術后出現復發[11]。米非司酮屬于黃體酮類藥物,屬于黃體酮類藥物。對于子宮肌瘤的病人來說,在子宮肌瘤切除手術后,可以使用藥物來進行輔助治療,可減少病人體內的孕酮和雌激素的水平,從而防止病人的疾病復發。

2.5 米非司酮聯合其它藥物對子宮肌瘤療效的影響

米非司酮和睪酮是目前臨床上比較常見的一種藥物。米非司酮-睪丸素聯合應用可產生增效增敏效應,明顯提高藥物療效。郭華林[12]等人的研究結果顯示,研究組(聯合用藥)總有效率為97.50%,高于對照組(80.00%)(P<0.05);治療后研究組性激素低于對照組,免疫功能優于對照組(P<0.05)。治療后研究組血管內皮生長因子(VEGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)及超敏C反應蛋白(hs-CRP)表達低于對照組(P<0.05)。說明子宮肌瘤患者子宮肌瘤剔除術后聯用米非司酮、甲基睪丸素可提升療效。

2.6 米非司酮治療子宮肌瘤可能引起的副作用

米非司酮會引起一些不良反應。應用米非司酮治療子宮肌瘤,雖然取得了較好的效果,但會引起患者頭痛,頭暈,惡心等癥狀;有可能會出現惡心、胸脹等癥狀,嚴重時還會影響到女性的月經[13-14]。對于此類病人,在使用米非司酮時,要針對病人的具體病情制定合理的給藥方案,同時要嚴格控制給藥劑量,通常,該藥每日用量為12.5～25 mg,此劑量下治療安全性尚可[15]。

3 結論

米非司酮是一種具有良好臨床療效的藥物,可以單獨用藥,也可以聯合其他藥物使用,也可以在手術過程中使用米非司酮。米非司酮可以減少患者的子宮肌瘤的面積,并且可以有效地緩解患者的貧血的癥狀,臨床效果較好。在患者圍術期用藥,可以提高患者的手術效果,減少手術后復發。對于使用米非司酮治療子宮肌瘤的安全性,還需要進一步的探討。