中藥調控阻塞性睡眠呼吸暫停相關信號通路研究進展*

楊正富，寧姝燁，李建梅，陳星源，張愛華，周賦杰

1 云南中醫藥大學 云南昆明 650500

2 云南中醫藥大學第三附屬醫院，云南省昆明市中醫醫院 云南昆明 650500

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）目前是人群中的常見病。流行病學數據顯示[1]，OSA 在成年人群中患病率高達10%，其主要臨床表現以夜眠期間反復出現呼吸暫?；虻屯鉃橹?。由于夜間間歇性缺氧、高碳酸血癥的形成，興奮交感神經，導致微覺醒頻發，破壞睡眠結構，引起血管內皮損傷、氧化應激、炎性反應等生理病理紊亂，常涉及多系統、多學科診療范圍，嚴重影響患者生活質量[2]。目前，中藥干預OSA 得到了廣泛關注，臨床療效可觀。然而，中藥調控OSA 具有多靶點、多通路調節的作用，以傳統的中醫基礎理論來分析解釋中醫藥治療OSA 的作用機制，存在一定不足。結合現代中醫學研究，從微觀基因、分子的作用過程，可客觀、科學地解釋中藥調控OSA 多靶點、多通路共同協調的機制。

中藥調控OSA 的信號通路，主要以PI3K-Akt1、HIF-1、MAPK、NF-κB 等信號通路為主[2-4]。不同信號通路在OSA 的潛在形成機制中，具有相互交集、相互作用的特點，涉及氧化應激、炎性反應、細胞凋亡、血管內皮損傷等多個環節。其中，氧化應激和炎性反應是OSA 發病過程中的關鍵環節，是導致血管內皮損傷、內分泌紊亂、神經細胞損傷發生的主要發病機制[2]。總結中藥調控OSA 相關信號通路，旨在發掘調控OSA 的主要中藥組成，闡述其具體作用機制，可為臨床診治OSA 提供思路及理論依據，現綜述如下。

磷脂酰肌醇-3 激酶-蛋白激酶1（PI3K-Akt1）信號通路

AKT1 是AKT 的亞型，其本質是一種絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶，可由磷酸肌醇3 激酶（PI3K）激活，參與到諸多生理病理的調節過程，如細胞凋亡、氧化應激、代謝及炎性反應等多個方面[5]。PI3K 經細胞外信號活化后，可激活活mTOR、VEGF、MAPK、FoXO、MDM2、GSK3、TNF、NF-κBP53 等下游信號通路[6-7]，發揮其調節作用。其中mTOR 信號通路，是參與抗凋亡、促存活的經典通路之一。VEGF 通路則參與血管的新生過程，二者在氧化應激反應、炎性反應的調控過程中具有主導地位，其調控失常，可導致神經細胞損傷、認知功能障礙的發生[8]，是OSA 患者日間思睡、健忘、精神不振等癥發生的重要病因機制。研究發現[9-10]，在OSA 患者中，慢性間歇低氧長期存在，通過調控PI3K-Akt 信號通路，可以減輕氧化應激及慢性間歇缺氧狀態，證實了PI3K-Akt 參與OSA 的發病過程，調節OSA 相關基因表達，為調控OSA 的關鍵信號通路之一。

瓜蔞皮具有較強的抗氧化作用，瓜蔞皮通過清除自由基，抗氧化應激損傷等，保護PI3K 等蛋白的完整性，促使PI3K-Akt 信號通路的正常調控，干預細胞凋亡、氧化應激等過程[11]。VEGF 通路作為PI3K-Akt的下游信號通路，在調控OSA 中同樣有著重要作用。研究發現[12]，黃芪中的有效成分黃芪甲苷，可縮短鼾癥患者夜眠期間的缺氧時間，降低PI3K-Akt 下游信號通路的表達，可改善血管內皮功能障礙，有效降低氧化應激反應，起到治療OSA 的作用，并對OSA 合并心血管病有一定治療作用。厚樸酚[13]可抑制氧化應激反應，并改善OSA 患者的呼吸暫停低通氣指數。白藜蘆醇[14]通過靶向PI3K / AKT / mTOR 途徑上調自噬，緩解氧化應激和細胞凋亡。方藥方面，有研究發現，半夏厚樸湯通過通過上調Parkin 和PINK1 激活線粒體自噬，從而抑制PI3K-AKT-mTOR 途徑，減輕小鼠的前額葉皮層氧化應激損傷，可有效干預OSA[13，15]。

缺氧誘導因子（HIF-1）信號通路

缺氧誘導因子（HIF-1）為一種特異性蛋白，可與低氧反應元件結合，發揮其通路調節作用。該蛋白由α、β 兩個亞單位構成。目前認為，影響HIF-1 蛋白轉錄的活性和穩定性的過程，主要涉及兩個途徑。一是HIF-1 抑制因子（FIH-1）基化HIF-1α C末端的天冬氨酸殘基羥，阻礙轉錄輔助激活因子（CBP）／P300 與HIF-1α 結合，抑制HIF-1α 的轉錄激活功能[16]；二是脯氨酸羥化酶（PHDs）羥基化HIF-1α 的脯氨酸殘基，導致多種泛素蛋白聚集，使HIF-1α 亞基泛素化、降解，從而影響HIF-1 蛋白的合成及功能穩定性[17]。由于OSA 患者缺氧脯氨酰羥 化酶被抑制，HIF-1α 不能被羥基化、泛素化，HIF-1α 不能經該途徑降解，致使 HIF-1α 高表達，激活下游的EPO、VEGF、iNOS 等信號通路，細胞對低氧適應性的調節失常，導致血管內皮損傷、慢性間歇缺氧的發生[18]。

中藥紅景天提取物紅景天苷，具有抗缺氧、抗氧化應激、抗衰老的作用，經腹腔注射紅景天苷的大鼠，其NF-κB、HIF-1α 蛋白的表達均下降，且與注射的紅景天苷的劑量相關。同時，紅景天苷作用于OSA患者的NF-κB、P38 信號通路，發揮抗炎作用，減少HIF-1α 的產生[19]。研究發現[20]，銀杏葉提取物銀杏黃酮、萜類內酯，具有清除自由基、抗脂質過氧化作用，對OSA 合并高血壓患者有一定的調控作用，并降低低氧誘導因子（HIF-1α）的表達。另有研究發現[21-22]，人參皂甙Rb1（Gs-Rb1）可減少HIF-1α 激活，改善缺氧，減輕OSA 大鼠的氧化應激和炎性反應，改善大鼠肺通氣功能。

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路

絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）是一組能被不同的細胞外刺激，如細胞因子、神經遞質、激素、細胞應激及細胞黏附等激活的絲氨酸-蘇氨酸蛋白激酶，其活化后參與調節氧化應激反應及神經細胞凋亡。研究顯示[23-24]，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）可介導OSA 慢性間歇性缺氧性的發生，并且其活化程度與缺氧的程度、缺氧的時間等密切相關，這些作用機制是OSA 介導慢性間歇性缺氧和代謝紊亂的最主要途徑。實驗研究發現[25]，通過MAPK 抑制劑可降低間歇性缺氧對單核細胞化學引誘蛋白-1（MCP-1）的表達的活化，從而降低OSA 致使冠狀動脈疾病的危險因素。OSA 的慢性間歇性缺氧（CIH），可誘導活性氧（ROS）的產生，從而損害多個組織，導致代謝紊亂的發生[26]。CIH 干擾胰島素的分泌，通過MAPK 信號通路引起胰腺組織炎癥、病變和細胞凋亡，對OSA 和2 型糖尿?。═2DM）的臨床治療可能具有重要意義。

黃芪提取物黃芪甲苷IV（AS-IV），可顯著降低間歇性缺氧時人肺上皮Beas-2B 細胞中ROS、LDH、MDA、IL-1、IL-6β、IL-2 等炎癥標志物水平，抑制MAPK 的磷酸化，從而減弱氧化應激和炎性反應，治療OSA[27-28]。王波等[29]通過建立OSA 小鼠模型，以姜黃素作為治療組，與對照組相比，可降低MAPK 途徑活化的慢性間歇性缺氧（CIH），改善OSA 缺氧情況，還可改善CIH 誘導的腦損傷，包括腦水腫，神經元死亡和星形膠質細胞病，改善認知功能。另外，葡萄籽提取物葡萄籽原青素，具有抗氧化、清除自由基、保護心血管的作用。以葡萄籽原青素干預OSA 模式間歇性低氧大鼠，發現葡萄籽原花青素可調節OSA 模式間歇性低氧大鼠腦內p38MAPK 的活性，并干預炎性因子IL-1β 的表達，調控炎性反應，改善OSA 模式低氧大鼠的學習記憶功能[30]。

核因子-κB（NF-κB）信號通路

核因子-κB（NF-κB）是一種參與激活外周單核細胞的轉錄因子，是促進炎性反應發生的關鍵信號通路[31]。NF-κB 有五條下游信號通路，即RelA（P65），RelB，c-Rel，P50、P52 等5 條通路。NF-κB活化后可激活下游信號通路，又可參與氧化應激反應。而OSA 患者長期存在慢性間歇性缺氧，常伴隨氧化應激反應及炎性反應，這一病理過程與NF-κB 密切相關。同時，NF-κB 信號通路在認知功能及記憶調節上有一定作用，這有利于調節OSA 相關認知功能障礙，這一論述目前已有相關理論支撐[32]。研究發現，間斷缺氧是激活NF-κB 通路的病理基礎，可活化氧化應激反應，同時激活下游炎癥通路，促使炎性反應的發生，NF-κB 通路的激活多發生在睡眠紊亂過程中，是引起動脈粥樣硬化、代謝功能障礙的重要病理因素[33-34]。在大鼠OSA 模型中，NF-κB 通路活化及表達增多與大鼠海馬神經元凋亡密切相關，這一機理是導致大鼠認知功能障礙的重理論[35]。

研究發現[32，36]，橘皮提取物橘皮素可以調節大鼠一氧化氮（NO）及血清中IL-6、IL-1β 水平，具有調節NF-κB 通路及其下游信號通路，并具有抗缺氧，調節認知功能及記憶功能的作用。實驗發現[37-38]，枸杞多糖具有抗炎性反應，抑制氧化應激的作用。枸杞多糖可調節NF-κB 通路及其下游通路（p65，p50），下調炎性細胞因子和介質（TNFα，IL-1β，COX-2）的表達水平，干預炎性反應，減輕氧化應激，從而起到保護神經的作用，治療OSA[39-40]。有慢性間歇缺氧兔模型動物實驗模擬OSA[41]，在慢性間歇缺氧模式下，TNF-α 表達升高，以黃芩苷抑制NF-κB 通路及其下游信號通路，可改善氧化應激狀態，下調炎癥介質的表達，起到抗動脈粥樣硬化的作用。并且，黃芩苷聯合兒茶素復合制劑，還可干預高脂飲食引起的氧化應激及炎性反應，改善血管功能障礙。

總結與展望

中藥治療OSA，具有多靶點調控作用，通過上下游信號通路的調節，起到抗缺氧、抗氧化應激、抗炎性反應、減弱細胞凋亡、保護神經、改善認知功能等多重功效。目前中藥調控OSA 研究多以單味中藥居多，具有補氣、補虛作用的有黃芪、紅景天、枸杞、人參；具有清化痰濁、祛濕邪功效的有陳皮、瓜蔞皮、厚樸、黃芩等；具有活血化瘀功效的有紅景天、姜黃、銀杏葉，中藥性味多以甘、苦為主，歸經則多以肺、脾、胃經為主，這些單味中藥物調控OSA 的臨床研究，證實了它們發揮作用的具體信號通路及作用機制，發揮了確切療效。這為中醫從“痰、瘀、虛”角度，以“健脾化濁，補肺益氣，調理氣機”為法治療OSA 提供了理論依據[42]。同時，方藥治療OSA 的作用機制研究，有半夏厚樸湯[15]、黃連溫膽湯[4]等，亦從中醫學的“痰阻”“氣滯”等致病角度論治OSA，以微觀信號通路解釋了方藥的基本作用機理。然而，目前的研究較為單一，運用方藥治療OSA 的相關信號通路研究較為稀少，單味中藥的研究運用于臨床用藥則較為單一，難以起到理論支撐作用。因此，臨床亟待更多方藥治療OSA 的相關靶點研究，以期提高OSA 的中醫療效，為中醫治療OSA 提供理論依據。