超分割放療對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌患者T淋巴細(xì)胞亞群和腫瘤標(biāo)記物的影響

王澤偉 王偉佳 張洪巖

小細(xì)胞肺癌是惡性程度較高的肺癌之一,依據(jù)美國(guó)退伍軍人醫(yī)院定義[1]分為局限期和廣泛期,局限期小細(xì)胞肺癌是局限于一側(cè)胸腔,且與原病灶覆蓋同一視野單個(gè)照射野,臨床表現(xiàn)為增殖速度快、早期轉(zhuǎn)移及易復(fù)發(fā)等特點(diǎn),預(yù)后不佳,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。由于局限期小細(xì)胞肺癌對(duì)于放化療均較為敏感,化療聯(lián)合胸腔放療綜合療法逐漸成為其標(biāo)準(zhǔn)治療方案,具有一定臨床療效,但大多數(shù)患者仍在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,若未得到有效控制,則腫瘤惡化程度加重,患者預(yù)后較差[3]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展,超分割放療模式被提出,超分割放療聯(lián)合化療為Ⅰ類推薦方案[4],理論上,采用超分割方式胸腔放療應(yīng)該優(yōu)于常規(guī)分割放療,但也有專家提出超分割放療可能會(huì)增加毒副作用[5]。但在臨床治療中,超分割放療對(duì)此尚缺乏統(tǒng)一結(jié)論,鑒于此,本研究將超分割放療用于局限期小細(xì)胞肺癌患者,探討其對(duì)T淋巴細(xì)胞亞群和腫瘤標(biāo)記物的影響,并觀察其生存質(zhì)量情況。

資料與方法

一、研究對(duì)象

選取2018年1月—2019年12月本院收治的64例局限期小細(xì)胞肺癌患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分成觀察組與對(duì)照組,各32例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)經(jīng)病理檢查證實(shí)為小細(xì)胞肺癌,經(jīng)影像學(xué)檢查(頸胸腹部CT、腦磁共振、全身骨掃描等)證實(shí)為局限期小細(xì)胞肺癌。(2)年齡為18～75歲。(3)預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月,KPS評(píng)分≥70分。(4)患者均知情本研究并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)伴有放療或化療禁忌證者。(2)非小細(xì)胞肺癌或混合型。(3)分期為廣泛期。(4)重度心肺功能異常及骨髓功能障礙者。(5)既往有小細(xì)胞肺癌病史或其他腫瘤病史。(6)放棄治療者。(7)近6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)心肌梗死病史。(8)既往無(wú)化療、胸部放射治療史。本研究經(jīng)廊坊市第四人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

二、方法

化療采用標(biāo)準(zhǔn)EP方案,同期依托泊苷100 mg/m2d1-d3+順鉑75 mg/m2d1(21 天為1個(gè)周期),化療期間輔助予止吐,保肝等治療。

首先患者雙手上舉抱頭,仰臥于真空固定袋上行真空固定,腹帶固定,平穩(wěn)呼吸,在螺旋CT下增強(qiáng)掃描胸部,層厚為5 mm,CT掃描定位后經(jīng)CT模擬系統(tǒng)或三維治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)放療計(jì)劃,圖像重建后,由三位以上醫(yī)師共同勾畫(huà)治療靶區(qū)及周圍重要器官,靶區(qū)勾畫(huà)按照相關(guān)規(guī)定,大體腫瘤體積范圍包括原發(fā)灶、陽(yáng)性淋巴結(jié)大體位置(CT掃描短徑≥1 cm);臨床靶體積是以化療后腫瘤范圍及外擴(kuò)0.8 cm區(qū)域;計(jì)劃靶體積為臨床靶體積外擴(kuò)1～1.5 cm區(qū)域。按照化療后病變范圍,采用3～6個(gè)照射野,90%以上的等劑量線覆蓋計(jì)劃靶體積,周圍組織器官受照射劑量均控制在可接受范圍內(nèi),應(yīng)用Presise直線加速器(醫(yī)科達(dá)公司生產(chǎn)),使用3～6個(gè)適形照射野,照射源為6MV-X射線,在患者治療期間每周均給予胸片檢查,將每次的結(jié)果與治療前相對(duì)比,確定靶區(qū)選擇的準(zhǔn)確性。對(duì)照組予常規(guī)分割放療,總劑量為70 Gy,2 Gy/次,1次/天,每周5 天。觀察組予超分割放療,總劑量為45 Gy,1.5 Gy/次,2次/天,間隔時(shí)間≥6 h,每周5 天。

兩組均先進(jìn)行1個(gè)周期的放化療,后采用化療與放療序貫治療,均完成3個(gè)周期化療。

三、觀察指標(biāo)

(1)比較兩組療效。兩組治療完成后4個(gè)周期,行胸部CT評(píng)價(jià)療效,并依照世界衛(wèi)生組織發(fā)布的實(shí)體瘤療效進(jìn)行評(píng)定[6],將其分為完全緩解(腫瘤完全消退及顯著改善免疫功能)、部分緩解(腫瘤退縮≥50%且無(wú)新病灶及免疫功能有所改善)、穩(wěn)定(腫瘤退縮<50%或增大<25%,免疫功能稍有改善)、進(jìn)展(腫瘤增大≥25%或有新病灶,免疫功能無(wú)改善),總有效率=(完全緩解+部分緩解)例數(shù)/總?cè)藬?shù)×100%。

(2)比較T淋巴細(xì)胞亞群、腫瘤標(biāo)記物水平。分別于治療前及治療4個(gè)周期后抽取患者外周空腹靜脈血3 mL,分離血清,應(yīng)用免疫熒光法檢測(cè)血清CD4+、CD8+、CD4+CD8+水平;經(jīng)放射免疫法檢測(cè)血清癌胚抗原(CEA)、糖類蛋白-125(CA-125)、細(xì)胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)水平。試劑盒由福瑞生物工程公司提供。

(3)比較兩組不良反應(yīng)情況。密切觀察兩組化療、放療期間有無(wú)不良反應(yīng)情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組一般資料比較

兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見(jiàn)表1)。

表1 兩組一般資料比較

二、兩組療效比較

觀察組治療總有效率(87.50%)較對(duì)照組(65.63%)高(P<0.05)(見(jiàn)表2)。

表2 兩組療效比較[n(%)]

三、兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

兩組治療后CD4+、CD4+CD8+較治療前升高,CD8+較治療前降低,觀察組治療后CD4+、CD4+CD8+較對(duì)照組升高,CD8+較對(duì)照組降低(P<0.05)(見(jiàn)表3)。

表3 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

四、兩組腫瘤標(biāo)記物比較

兩組治療后CEA、CA-125、CYFRA21-1均較治療前降低,觀察組治療后CEA、CA-125、CYFRA21-1均較對(duì)照組降低(P<0.05)(見(jiàn)表4)。

表4 兩組腫瘤標(biāo)記物比較

五、兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組放射性食管炎發(fā)生率較對(duì)照組高(P<0.05)(見(jiàn)表5)。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n(%)]

六、兩組總生存時(shí)間比較

所有均隨訪3年,對(duì)照組生存時(shí)間中位數(shù)為21個(gè)月,95%CI:20.136～21.864,觀察組生存時(shí)間為22個(gè)月,95%CI:20.385～23.615,兩組比較,無(wú)顯著差異(χ2=1.450,P=0.229),其生存曲線(見(jiàn)圖1)。

圖1 兩組總生存時(shí)間比較

討 論

由于局限期小細(xì)胞肺癌的生物學(xué)行為及臨床特征,易在早期發(fā)生全身性擴(kuò)散轉(zhuǎn)移,而其發(fā)病率逐年增加,已成為威脅全球公共衛(wèi)生問(wèn)題之一[7-8]。目前對(duì)于局限期小細(xì)胞肺癌,臨床仍主要采用同步放療聯(lián)合EP方案化療等綜合治療[9],由于在確診時(shí)大多為晚期,多以常規(guī)分割放療為主,但可引起多種毒副作用,整體療效并不十分理想[10]。因此,安全有效的治療方案對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌患者尤為重要。

既往研究表明,炎癥反應(yīng)可刺激CD4+細(xì)胞被激活,誘導(dǎo)Th1類因子分泌干擾素,促進(jìn)免疫應(yīng)答,進(jìn)而提高機(jī)體免疫功能[11]。CEA是大腸癌組織所產(chǎn)生的糖蛋白腫瘤標(biāo)志物,在肺癌組織中呈現(xiàn)高度表達(dá)狀態(tài);CA-125是可與單克隆抗體OC125結(jié)合的糖蛋白,其水平與腫瘤病情進(jìn)展密切相關(guān)[12-13]。CYFRA21-1是肺組織腫瘤上皮中含量最高的細(xì)絲蛋白,可作為檢測(cè)肺癌的靈敏指標(biāo)[14]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率較對(duì)照組高;兩組治療后CD4+、CD4+CD8+較治療前升高,CD8+較治療前降低,觀察組CD4+、CD4+CD8+較對(duì)照組升高,CD8+較對(duì)照組降低;兩組治療后CEA、CA-125、CYFRA21-1均較治療前降低,觀察組均較對(duì)照組降低,提示超分割放療用于局限期小細(xì)胞肺癌患者,可提高免疫功能,降低腫瘤標(biāo)記物水平,整體療效較好。超分割放療相較于常規(guī)分割放療,能通過(guò)降低放療的總劑量及增加每天治療劑量等分割方式,可進(jìn)一步縮短治療總時(shí)間,降低腫瘤細(xì)胞增殖的風(fēng)險(xiǎn),對(duì)腫瘤細(xì)胞有較好的殺傷效果。在理論上,放射劑量越高,可增強(qiáng)腫瘤殺傷效果,超分割放療雖縮短了總體放療時(shí)間,但增加每天的放療劑量,進(jìn)一步改善免疫功能并降低腫瘤標(biāo)記物水平,以達(dá)到抑制癌細(xì)胞加速再生殖的目的[15-16]。因此,超分割放療聯(lián)合EP化療,能彌補(bǔ)放療缺陷,促使腫瘤細(xì)胞聚合、癌細(xì)胞停止分裂,并阻滯DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄,從而抑制腫瘤增殖。

本研究進(jìn)一步對(duì)其生存曲線分析,對(duì)照組總生存時(shí)間中位數(shù)為21個(gè)月,觀察組總生存時(shí)間為22個(gè)月,說(shuō)明超分割化療與常規(guī)放療的生存時(shí)間相似。相關(guān)研究表明[17],超分割化療60 Gy∶45 Gy,60 Gy組的兩年生存期達(dá)73%,顯著優(yōu)于45 Gy組的48%,說(shuō)明腫瘤患者在耐受不良反應(yīng)的情況下,增加化療總劑量可改善生存周期。另由于實(shí)際操作受到多種因素影響,臨床運(yùn)用常規(guī)放療方法的次數(shù)較多[18]。故在局限期小細(xì)胞肺癌患者放化療中,應(yīng)用超分割放療與常規(guī)分割放療生存獲益相當(dāng),分析可能因?yàn)橛^察時(shí)間較短,或樣本量較少的緣故,尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量、多中心進(jìn)行研究。此外,觀察組放射性食管炎發(fā)生率較對(duì)照組高,說(shuō)明超分割放療對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌患者的主要毒性反應(yīng)為放射性食管炎,臨床降低毒副作用不明顯。

綜上所述,超分割放療用于局限期小細(xì)胞肺癌患者,可提高免疫功能,降低腫瘤標(biāo)記物水平,近期療效較好,且未明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間。