Padua評(píng)分聯(lián)合D-二聚體對(duì)COVID-19患者發(fā)生靜脈血栓栓塞癥的預(yù)測(cè)價(jià)值研究

王少飛

自新型冠狀病毒流行以來,國內(nèi)外圍繞COVID-19患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)問題展開研究,發(fā)現(xiàn)COVID-19可通過多種機(jī)制引發(fā)血栓形成[1]。VTE是導(dǎo)致COVID-19住院患者病情加重和死亡的原因之一[2],對(duì)其發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估并對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者采取預(yù)防措施尤為重要。Padua評(píng)分作為內(nèi)科住院患者常用血栓風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,在篩查VTE高風(fēng)險(xiǎn)時(shí)特異度較高,對(duì)VTE預(yù)測(cè)價(jià)值也較高[3]。《新型冠狀病毒感染住院患者血栓預(yù)防和抗凝管理指南》[1](以下簡(jiǎn)稱《指南》)中也肯定了Padua評(píng)分作用。COVID-19患者存在血液高凝狀態(tài),主要表現(xiàn)為D-二聚體升高,當(dāng)D-二聚體≥1.0 μg/mL,可有效預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)[4]。Padua評(píng)分聯(lián)合D-二聚體對(duì)內(nèi)科住院患者發(fā)生VTE有較好預(yù)測(cè)價(jià)值[5-6],然而兩者聯(lián)合能否提高COVID-19患者發(fā)生VTE預(yù)測(cè)價(jià)值目前國內(nèi)外罕見報(bào)道。本研究對(duì)上述問題進(jìn)行了初步探討。

資料與方法

一、對(duì)象

1 收集2022年12月至2023年2月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)科住院的COVID-19患者臨床資料。依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),最終納入441例COVID-19患者為研究對(duì)象,其中合并VTE者195例為VTE組,不合并VTE者246例為無VTE組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(CYFYLL2023024)。

2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):所有入組患者均符合《新型冠狀病毒感染診療方案 (試行第十版)》[7]中COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn);VTE患者需完善下肢深靜脈超聲或肺動(dòng)脈CTA檢查,且結(jié)果提示為急性期。

排除標(biāo)準(zhǔn):COVID-19疑似病例;臨床資料不完整無法評(píng)估;合并淺靜脈血栓。

二、方法

1 通過醫(yī)院電子病歷瀏覽系統(tǒng)收集病歷資料,由專門研究人員收集病例一般資料,包含:姓名、性別、年齡、住院號(hào)、入出院日期和科室、合并基礎(chǔ)疾病情況、吸煙史、身高、體重、D-二聚體、血?dú)夥治?動(dòng)脈)等,并對(duì)441例患者行Padua評(píng)分(見表1)。所有資料由2名研究人員統(tǒng)一錄入數(shù)據(jù)庫并進(jìn)行資料復(fù)核。

表1 Padua評(píng)分表

2 D-二聚體檢測(cè)方法:入組441例患者均抽取3mL靜脈血(晨起空腹),加入抗凝管(含有枸櫞酸鈉),離心10分鐘(3000轉(zhuǎn)/分),分離血漿,應(yīng)用免疫比濁法檢測(cè)D-二聚體水平(日本Sysmex CS5100)。

Padua評(píng)分:本研究中,Padua評(píng)分為1～9分,1～3分為低危,4～9分為高危。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0和Med Calc軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料為偏態(tài)分布采用M(P25,P75)表示,兩組之間比較應(yīng)用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示,兩組之間比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn);繪制受試者工作特征曲線(ROC曲線),選取最佳截?cái)嘀导捌鋵?duì)應(yīng)的靈敏度、特異度,比較不同ROC曲線下面積(AUC);對(duì)Padua評(píng)分的危險(xiǎn)度分級(jí)以及不同水平的D-二聚體行Logistic回歸分析;當(dāng)P<0.05時(shí),差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料情況

本研究中共納入了441例COVID-19患者為研究對(duì)象,其中合并VTE者195例為VTE組,不合并VTE者246例為無VTE組。兩組患者在性別、年齡、BMI、合并基礎(chǔ)疾病情況、吸煙史、PO2、癥狀等方面比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。VTE組Padua評(píng)分及D-二聚體均高于無VTE組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者臨床基本資料比較[M(P25,P75)]

二、Padua評(píng)分、D-二聚體以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE的最佳截?cái)嘀?/h3>

Padua評(píng)分預(yù)測(cè)COVID-19發(fā)生VTE的最佳截?cái)嘀禐?.5分,約登指數(shù)為0.446,靈敏度和特異度分別為0.641和0.805,AUC為0.789;D-二聚體預(yù)測(cè)COVID-19發(fā)生VTE的最佳截?cái)嘀禐?.485 μg/mL,約登指數(shù)為0.484,靈敏度和特異度分別為0.744和0.740,AUC為0.804;Padua評(píng)分聯(lián)合D-二聚體預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE的最大約登指數(shù)為0.575,相對(duì)應(yīng)的靈敏度和特異度分別為0.795和0.780,AUC為0.863(見圖1)。

圖1 Padua評(píng)分、D-二聚體以及兩者聯(lián)合預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE的ROC曲線

三、兩組患者Padua評(píng)分高危(≥4分)者,其Padua評(píng)分危險(xiǎn)分層與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析

兩組COVID-19患者中,VTE組Padua評(píng)分高危147例(75.38%)明顯高于無VTE組85例(34.55%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)(見表3)。將兩組患者中Padua評(píng)分高危者依據(jù)評(píng)分進(jìn)一步分層,以4～5分為參考行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),評(píng)分高危的COVID-19患者,其VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨評(píng)分的升高而增加(OR=3.472,95%CI1.820～6.622,P<0.001和OR=17.239,95%CI2.239～132.708,P=0.006),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表4)。

表3 兩組COVID-19患者Padua評(píng)分危險(xiǎn)分層比較[n(%)]

四、兩組患者D-二聚體水平與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析

以D-二聚體的正常值上限(0.5 μg/mL)和診斷COVID-19合并VTE的最佳截?cái)嘀?1.485 μg/mL)為界,將兩組患者的D-二聚體分為<0.5 μg/mL、0.5～<1.485 μg/mL和≥1.485 μg/mL三個(gè)水平,以<0.5 μg/mL為參考行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),COVID-19患者其VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨D-二聚體水平升高而增加(OR=4.404,95%CI1.880～10.319,P=0.001和OR=24.598,95%CI10.746～56.308,P<0.001),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表5)。

表5 D-二聚體水平與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Logistic回歸分析[n(%)]

五、Padua評(píng)分聯(lián)合D-二聚體、Padua評(píng)分、D-二聚體三種方法預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE的AUC比較

Padua評(píng)分、D-二聚體單獨(dú)預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE的AUC相差0.015,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.512,P=0.609);Padua評(píng)分聯(lián)合D-二聚體預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE的AUC為0.863,與分別應(yīng)用Padua評(píng)分、D-二聚體比較均升高,且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z二者聯(lián)合-Padua評(píng)分=4.655,P<0.001和Z二者聯(lián)合-D-二聚體=3.606,P<0.001)(見表6)。

表6 三種方法預(yù)測(cè)COVID-19患者合并VTE的AUC比較

討 論

自2019年12月以來,新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)感染引起的疫情成為近年來全球最嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[8],引起的凝血功能異常和VTE問題逐漸引起了人們的重視[2]。《指南》[1]在COVID-19住院患者血栓預(yù)防和抗凝管理方面為臨床提供了指導(dǎo)意見,這些患者住院期間由于病情變化需要全程進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)動(dòng)態(tài)評(píng)估以調(diào)整防治策略[1]。《指南》[1]中肯定了Padua評(píng)分在內(nèi)科住院COVID-19患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中的地位,以及D-二聚體監(jiān)測(cè)在COVID-19住院患者全程VTE動(dòng)態(tài)評(píng)估中的作用。本研究采用Padua評(píng)分聯(lián)合D-二聚體對(duì)COVID-19患者發(fā)生VTE的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行初步探討,以期獲得更簡(jiǎn)單、有效的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方法來識(shí)別COVID-19患者中的VTE高危人群。

Padua評(píng)分表作為住院患者常用的VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具之一,特異性強(qiáng)、可操作性強(qiáng)、依從性較好,可快速評(píng)估住院患者VTE風(fēng)險(xiǎn),早期識(shí)別VTE高危人群[9]。該量表中總分<4分為低危、≥4分為高危[10]。有報(bào)道稱,Padua評(píng)分在識(shí)別低危VTE患者方面有更大幫助[9],但本研究發(fā)現(xiàn),VTE組Padua評(píng)分中高危比例明顯高于無VTE組(75.38%vs34.55%),且在繪制Padua評(píng)分預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE的ROC曲線時(shí)發(fā)現(xiàn),最佳截?cái)嘀禐?.5分,在此截?cái)嘀迪?特異度較高(0.805),這提示Padua評(píng)分≥5分時(shí)預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE的特異度較高,與高偉[11]等結(jié)論相似,這可能與COVID-19患者比內(nèi)科患者具有更多的血栓形成危險(xiǎn)因素有關(guān)。高偉[11]等還提出,Padua評(píng)分可以有效進(jìn)行血栓危險(xiǎn)因素分級(jí),Padua評(píng)分分值與DVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)。本研究對(duì)Padua評(píng)分高危(≥4分)者進(jìn)行研究,依據(jù)Padua評(píng)分進(jìn)行危險(xiǎn)分層,探討其與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn)評(píng)分高危的COVID-19患者,其VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨評(píng)分的升高而增加,這提示Padua評(píng)分與VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),與高偉[11]等研究結(jié)果一致。

D-二聚體水平升高往往反映血液高凝狀態(tài),提示血栓形成可能。在一項(xiàng)納入2377例COVID-19患者的研究中發(fā)現(xiàn),76%的患者存在D-二聚體升高[12]。鐘南山的團(tuán)隊(duì)也曾報(bào)道[13],中國COVID-19患者中D-二聚體升高占比為46.4%,其水平升高,是發(fā)生PE的危險(xiǎn)因素[14],本研究也發(fā)現(xiàn),VTE組患者D-二聚體水平明顯高于無VTE組(2.34 μg/mLvs0.86 μg/mL)。但由于受年齡、妊娠、感染、制動(dòng)、腫瘤等因素影響,D-二聚體在預(yù)測(cè)血栓性疾病方面的特異度并不高。那么在COVID-19患者中,D-二聚體水平多高時(shí)可以有效預(yù)測(cè)VTE的發(fā)生?由于受限于各個(gè)研究之間的差異,得出的結(jié)果并不完全一致。ARTIFONI M等[4]提示,D-二聚體≥1.0 μg/mL可以有效預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn),D-二聚體<1.0 μg/mL時(shí),對(duì)COVID-19患者發(fā)生VTE和PE的陰性預(yù)測(cè)值分別為90%和98%。本研究中,D-二聚體預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE的最佳截?cái)嘀禐?.485 μg/mL,明顯高于傳統(tǒng)D-二聚體臨界值0.5 μg/mL。根據(jù)D-二聚體將兩組COVID-19患者分為<0.5 μg/mL、0.5～<1.485 μg/mL和≥1.485 μg/mL三個(gè)水平,探討D-二聚體水平與靜脈血栓栓塞癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,結(jié)果發(fā)現(xiàn),COVID-19患者其VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨D-二聚體水平升高而增加,這可能提示D-二聚體水平越高,COVID-19患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)越高。因此,臨床上需要?jiǎng)討B(tài)監(jiān)測(cè)D-二聚體水平,尤其在病情發(fā)生變化時(shí),必要時(shí)完善相關(guān)檢查篩查明確是否發(fā)生VTE。

本研究發(fā)現(xiàn),Padua評(píng)分和D-二聚體在單獨(dú)預(yù)測(cè)COVID-19患者發(fā)生VTE時(shí),Padua評(píng)分敏感度較低,D-二聚體特異度較低,兩者單獨(dú)預(yù)測(cè)發(fā)生VTE的AUC比較無明顯差異。然而將Padua評(píng)分與D-二聚體聯(lián)合后繪制ROC曲線,AUC為0.863,與單獨(dú)使用Padua評(píng)分或D-二聚體比較,AUC明顯增高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這說明對(duì)于COVID-19內(nèi)科住院患者,Padua評(píng)分聯(lián)合D-二聚體預(yù)測(cè)發(fā)生VTE的效能優(yōu)于單獨(dú)使用Padua評(píng)分或D-二聚體,作為簡(jiǎn)單、快速的評(píng)估預(yù)測(cè)方法,可以在臨床上試用來進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性。

《指南》[1]中根據(jù)COVID-19患者臨床分型提出了不同的VTE防治策略,由于個(gè)體差異、住院期間病情變化等多種因素影響,其發(fā)生VTE風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之產(chǎn)生變化。因此在臨床工作中,及時(shí)、動(dòng)態(tài)的對(duì)COVID-19患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,盡早識(shí)別VTE高危人群,及時(shí)采取或調(diào)整防治措施,減少VTE發(fā)生。

綜上所述,Padua評(píng)分、D-二聚體水平與COVID-19患者VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能存在相關(guān)性,兩者聯(lián)合對(duì)COVID-19患者發(fā)生VTE可能有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究為回顧性研究,納入組的441例病例可能存在一定的信息偏倚,亟待在今后研究中,進(jìn)一步完善病例資料,擴(kuò)大樣本,進(jìn)一步驗(yàn)證本研究的結(jié)果。