完全切除的非小細胞肺癌術后輔助靶向治療的研究進展

周飛 畢清 艾霏兒 汪成洋 楊曉坤

根據2020年世界衛生組織國際癌癥研究機構(IARC)發布的GLOBOCAN數據庫:全世界估計新增惡性腫瘤約1930萬例,其中新發肺癌占11.4%,死亡995萬例,肺癌死亡人數占18%,肺癌成為全世界發病率排名第二和死亡率最高的惡性腫瘤[1-2]。根據組織病理學,肺癌大致分為小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細胞肺癌(non-small cell lung carcinoma,NSCLC),其中NSCLC大約占85%,粗計有20%～25%的早期NSCLC可以接受完全手術切除(R0切除)[3-4]。然而,術后復發轉移以及死亡的風險仍然很高,5年生存率從ⅠA期的77%到ⅢA期的23%,因此生存獲益仍是臨床面臨的巨大困難[5-6]。雖然含鉑雙藥化療方案已被用作Ⅱ～Ⅲa期NSCLC術后輔助治療,但仍超過半數的患者復發,對生存的改善有限[7]。臨床實踐中,精準靶向治療顯著改善致癌驅動基因確切的局部晚期和轉移性NSCLC患者的預后[8]。且在過去的幾十年里,隨著眾多國際臨床試驗不斷公布了靶向藥物在早期NSCLC術后輔助治療的療效,早期NSCLC的術后治療不再局限于輔助化療,精準靶向治療成為新的術后治療手段,為早期NSCLC術后輔助治療開辟了一個全新時代。在這篇綜述中,主要對早期NSCLC術后輔助靶向治療相關研究進行綜述概括。

一、非選擇性NSCLC術后輔助一代表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)的研究歷程

CTSUBR19研究[9]是2002年啟動的全球首項評估吉非替尼療效的多中心、前瞻性、雙盲、隨機的Ⅲ期臨床試驗,主要針對R0切除、病理確診為ⅠB～ⅢA期的NSCLC患者。總共入組503名受試者,非選擇性隨機分配接受吉非替尼治療(n=251)或安慰劑治療(n=252)。中位隨訪4.7年,吉非替尼組與對照組的中位總生存期(overall survival,OS)[5.1年vs未達到(not reached,NR),P=0.14]和中位無病生存期(disease free survival,DFS)(4.2年vsNR,P=0.15)差異無統計學意義;亞組探索性分析:344例EGFR野生型、15例EGFR突變型NSCLC受試者吉非替尼治療后同樣未能在OS或DFS獲益。最終研究失敗,結果呈陰性,分析可能存在的原因:(1)病例篩選不嚴格。由于研究開展時間較早,未能選擇吉非替尼治療的優勢人群。(2)受試者人數不足。研究計劃入組1242例,實際入組503例,且亞組僅15例EGFR突變NSCLC受試者無法進行有效分析。(3)吉非替尼治療療程不足。研究計劃吉非替尼治療2年,由于實驗提前結束,實際治療時間僅4.8個月。因此BR19研究結果尚不能成為NSCLC術后靶向治療療效評價的依據。

RADIANT研究[10]是2006年Kelly團隊開展的一項國際多中心、雙盲、隨機Ⅲ期臨床試驗,探索了第一代EGFR-TKI厄洛替尼的臨床療效。共入組973例R0切除的ⅠB～ⅢA期NSCLC患者,通過免疫組織化學(IHC)檢測有EGFR表達或熒光原位雜交(FISH)檢測有EGFR基因擴增,按2∶1的比例隨機分配接受厄洛替尼治療和安慰劑治療。研究結果顯示:厄洛替尼組與對照組的中位DFS(50.5個月vs48.2個月,P=0.324)差異無統計學意義;161例EGFR突變患者亞組分析:厄洛替尼組相比對照組的中位DFS展現出明顯優勢(46.4個月vs28.5個月,P=0.039)。雖然在總體人群中研究終點為陰性,但亞組觀察到EGFR突變的患者有顯著的DFS獲益,提示輔助靶向治療需要選擇優勢人群;同時說明IHC/FISH確認的EGFR陽性并不是EGFR-TKI治療有效的檢測手段,低效的檢測方式致使所選擇的受試人群EGFR-TKI治療效率低。RADIANT研究設計存在諸多缺陷,最終此項研究結果不被認可。

二、選擇性NSCLC術后輔助一代EGFR-TKI的研究歷程

1 單臂臨床試驗 SELECT研究[11]于2014年發表在ASCO會議,意在評估R0切除的ⅠA～ⅢA期EGFR突變NSCLC輔助厄洛替尼治療的療效。截至2012年,共招募了100例符合條件的受試者接受厄洛替尼治療。研究顯示:厄洛替尼組的2年DFS率相比歷史對照組有所提高(88%vs76%,P=0.005);中位DFS顯著獲益(42.4個月vs21.0個月,P<0.001);同時觀察到復發患者再次接受厄洛替尼治療仍具有長久獲益。但由于該研究為Ⅱ期單臂臨床試驗,缺乏隨機對照組的長期結果對比,仍然很難確定輔助靶向治療的療效。

ICAPE研究[12]評估了埃克替尼作為R0切除的ⅡA～ⅢA期EGFR突變NSCLC輔助治療的療效。截至2018年,共79例受試者接受埃克替尼治療。2022年AACR年會公布了研究結果:中位隨訪時間39.7個月,埃克替尼治療的中位DFS和中位OS分別為41.4個月和67.0個月。研究證實埃克替尼作為輔助治療在ⅡA～ⅢA期EGFR突變NSCLC患者中顯示出良好的生存獲益:降低復發風險、延長生存期,表明埃克替尼可能是該患者群體的一種有前途的治療選擇,但埃克替尼的最佳佐劑持續時間尚不清楚,需要更多的研究數據來回答。

2 隨機對照研究 ADJUVANT-CTONG1104研究[13]是吳一龍教授領銜開展的一項多中心、隨機對照Ⅲ期試驗,首次評估了吉非替尼與VP方案(長春瑞濱+順鉑)治療R0切除的Ⅱ～ⅢA期伴隨EGFR突變NSCLC的療效。共納入202名受試者隨機分至吉非替尼組(n=111)與VP方案化療組(n=111)。中位隨訪時間36.5 個月,吉非替尼組的中位DFS較化療組延長了10.7個月(28.7個月vs18.0 個月,P=0.005)。2020年ASCO會議更新了最終總體生存分析[14]:中位隨訪時間80個月,吉非替尼組和化療組的中位OS分別為75.5和62.8個月(HR=0.92,P=0.674);中位DFS分別為30.8個月和19.8個月(HR=0.56,P=0.001),研究觀察到Ⅱ～ⅢA期伴隨EGFR突變的NSCLC患者術后輔助靶向治療的DFS優勢似乎并沒有轉化為顯著的OS獲益;同時觀察到疾病進展后繼續輔助靶向治療仍然有顯著生存獲益。該項研究為術后輔助靶向治療提供了有力的證據。

WJOG6410L研究[15]再次評估了吉非替尼與VP方案治療R0切除的Ⅱ～ⅢA期伴隨EGFR突變NSCLC的療效。2021年ASCO學術會議公布了研究數據示:吉非替尼組(n=111)和化療組(n=111)的中位DFS分別為35.9個月和25.1個月,但是生存曲線在4年左右交叉,差異無統計學意義(HR=0.92,P=0.63);中位OS同樣無差異(HR=1.03,P=0.89)。該研究表明Ⅱ～ⅢA期伴隨EGFR突變的NSCLC患者輔助靶向治療似乎有效且可以預防早期復發,但DFS或OS并未顯著延長;同時提示臨床治療中對術后不宜進行含鉑雙藥輔助化療的患者,可以考慮輔助靶向治療。

ICOMPARE研究[16]啟動于2013年,發表于2021年ASCO會議。共入組8個研究中心109例R0切除的Ⅱ～ⅢA期EGFR突變的NSCLC受試者,等比例隨機分配至A組(n=55,埃克替尼治療1年)和B組(n=54,埃克替尼治療2年)。結果顯示:埃克替尼持續治療2年明顯延長了中位DFS(48.92個月vs32.89個月,P=0.039)。研究表明術后輔助靶向治療可以顯著降低復發風險,明確了延長輔助靶向治療時間與生存獲益存在相關性,同時觀察到復發或轉移患者再次給予靶向治療仍有顯著生存獲益,但就目前數據尚不能明確最佳治療持續時間,需要更進一步探索。

EVIDENCE研究[17]是國內首個NSCLC術后靶向治療領域注冊的Ⅲ期臨床試驗。共29個研究中心參加,歷時6年,納入322名R0切除的Ⅱ～ⅢA期伴EGFR突變的NSCLC受試者,按1∶1的比例隨機分配至埃克替尼組和化療組(長春瑞濱/培美曲塞+順鉑)。2021年世界肺癌大會上公布研究數據:埃克替尼組的中位DFS較化療組有顯著獲益(47.0個月vs 22.1個月,P<0.001);埃克替尼組的3年DFS率提高了31.4%。研究結果證明埃克替尼治療顯著延長了EGFR突變NSCLC術后患者的DFS,提示埃克替尼治療是一種“高效”的治療方式,此項研究為術后輔助靶向治療提供了更高級別的證據。

GASTO1003研究[18]是中山大學腫瘤防治中心王思愚教授團隊開展的一項Ⅱ期臨床研究。截止2015年,共入組128名R0切除的ⅠB期EGFR突變的NSCLC受試者,63例接受埃克替尼治療和65例對照觀察。2022年ASCO公布部分成熟數據:埃克替尼治療組的3年DFS明顯長于觀察組 (96.1%vs84%,P=0.013)。研究結果表明埃克替尼治療提高了R0切除的ⅠB期EGFR突變的NSCLC患者的3年DFS,降低了復發風險,并可以解決未滿足的CNS治療需求,該研究提供了一種新的術后輔助治療選擇。

EVAN研究[19]是天津醫科大學王長利教授牽頭開展的一項前瞻性、多中心、隨機Ⅱ期臨床試驗,旨在對比厄洛替尼治療與NP方案(長春瑞濱+順鉑)化療用于R0切除的EGFR突變ⅢA期NSCLC的療效。來自16個研究中心的102例受試者按1∶1隨機分配接受厄洛替尼治療或NP方案化療。初步療效分析:厄洛替尼組相比化療組2年DFS獲益率提高(81.4%vs44.6%,P<0.001);中位DFS延長了21.4個月(42.4個月vs21.0個月,P<0.001)。2022年ASCO會議更新總生存期[20]:厄洛替尼組和化療組的中位OS分別為84.2個月和 61.1個月。研究證明EGFR突變ⅢA期NSCLC術后靶向治療具有顯著DFS和OS獲益,降低復發率,延長生存期。

三、選擇性NSCLC術后輔助三代EGFR-TKI的研究歷程

ADAURA研究[21]是吳一龍教授研究團隊在2015年啟動的一項全球多中心、雙盲、隨機Ⅲ期臨床試驗,主要評估R0切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突變的NSCLC患者接受奧希替尼治療的療效。共納入682名受試者進行隨機分配,339例接受奧希替尼治療,343例接受安慰劑對照。在470例Ⅱ～ⅢA期受試者中,奧希替尼治療的中位DFS顯著優于對照組(NRvs19.6個月,P<0.001),降低了83%的疾病復發風險;在總人群中,奧希替尼治療的中位DFS同樣顯著提高(NRvs27.5個月,P<0.001),降低了80%的疾病復發風險,同時奧希替尼能夠通過血腦屏障,降低CNS疾病進展,為早期NSCLC患者的治療帶來新的突破。基于ADAURA的陽性結果,奧希替尼被批準用于治療切除的ⅠB～ⅢA期EGFR突變陽性的NSCLC[22]。2022年ESMO會議更新了最新研究數據[23]:針對Ⅱ～ⅢA期NSCLC受試者,奧希替尼組和對照組的中位DFS分別為65.8個月和21.9個月;針對全體人群,奧希替尼組和對照組的中位DFS分別為65.8個月和28.1個月,更加有力的說明奧希替尼治療提高了患者DFS獲益,減少了局部/區域和遠處復發;且奧希替尼治療CNS復發的累積發生率更低,支撐了奧希替尼治療的CNS獲益。

四、術后EGFR-TKI治療優勢人群選擇

早期NSCLC患者R0切除后仍會出現復發轉移,提示腫瘤早期即可出現微轉移灶,輔助治療則是通過殺滅循環腫瘤細胞和微轉移病灶而降低早期患者的復發率。對于以分子分型為主的個性化精準靶向治療時代,基因特征作為預測患者的治療結果和預后可能是未來的發展方向,因此需要不斷了解驅動基因對早期肺癌的價值。至于如何選擇EGFR-TKI治療的優勢人群,首先是要選擇EGFR突變人群進行研究,因為上述臨床研究提示我們,對于未經選擇的NSCLC患者使用EGFR-TKI輔助治療是無效的;對于選擇性的NSCLC患者,經過嚴格入組篩選,術后輔助EGFR-TKI治療有生存獲益,其次上述研究表明EGFR-TKI治療似乎對高復發風險(如有淋巴結轉移)和分期較晚的患者具有更好的療效。

五、小結

鑒于早期NSCLC術后輔助化療僅獲得輕微的生存改善,術后輔助靶向治療正在開啟一場探索革命。目前EGFR突變在R0切除的早期NSCLC中的研究如火如荼。據報道,ALK突變與R0切除的早期NSCLC較差預后有相關性,多項臨床試驗正在進行;不常見的ROS1、RET、NTRK、BRAF、HER2和MET基因突變以及較常見的KRAS基因突變尚未成為早期NSCLC術后研究重點。在20多年里,術后輔助靶向治療的探索并非一帆風順,在優化它們的治療路徑方面仍有問題懸而未決,但未來似乎是光明的。正在進行的臨床試驗和已完成試驗的成熟數據肯定會有助于揭開更多的疑慮和爭議。