局部晚期NSCLC同步放化療效果及預后相關因素

張朋菲,周洪建,宋軼鵬

(1 青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院放療科,山東 煙臺 264000; 2 招遠市人民醫院腫瘤科)

近年來,肺癌的發生率和死亡率仍居高不下,其中非小細胞肺癌(NSCLC)仍是癌癥死亡的主要原因。在美國,轉移性NSCLC病人的5年總生存率不到5%,隨著吸煙人數的減少及肺癌診斷率的不斷提高,NSCLC病人的2年相對生存率從30%上升到36%[1-2]。美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)發布的指南指出,同步放化療是治療局部晚期NSCLC病人的主要手段[3-4]。目前,18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)正電子發射計算機斷層掃描(PET-CT)是一種廣泛應用于臨床的無創檢查,用于發現早期及轉移腫瘤、完善腫瘤分期、評估治療反應及判斷病人預后[5-6]。多項研究結果顯示,原發灶最大標準攝取值(SUVmax)作為PET-CT中的參數,可量化腫瘤組織中FDG的攝取,廣泛用于評估各類腫瘤的表達活性[7-9]。也有研究結果顯示,SUVmax作為檢測腫瘤活性表達的參數,可以預測腫瘤病人的療效以及生存情況[8, 10-11]。本文探討同步放化療的局部晚期NSCLC病人療效的臨床影響因素和標準化PET-CT參數,以期預測同步放化療的效果及預后。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧分析2014年6月—2019年6月于我院行同步放化療治療的142例局部晚期NSCLC病人的臨床資料,所有病人治療前均行PET-CT檢查并經組織病理學檢查確診為NSCLC。病人符合美國東部腫瘤協作組(ECOG)體力狀況評分標準中的0～2分,或Karnofsky功能狀態(KPS)評分≥70分。病人納入標準:①可獲得完整的臨床資料,包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腫瘤部位、組織病理學類型、腫瘤臨床分期、癌胚抗原(CEA)水平、神經元特異性烯醇化酶(NSE)水平等;②已完善肝功能檢查,無肝炎、脂肪肝、肝硬化等肝臟疾病;③初始分期時無遠處轉移(M0)或繼發性腫瘤;④符合美國癌癥聯合委員會(AJCC)第7版指南的局部晚期NSCLC的診斷;⑤既往無手術、放療、化療史。本研究獲得了青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院醫學倫理審查委員會的批準。

1.2 治療方法

所有病人均接受同步放化療,采用調強放射方式(IMRT) 進行放療,總劑量為60～70 Gy,分 30～35 次完成,標準為2.0 Gy/d(周末除外)。化療方案采用紫杉醇、多西他賽或吉西他濱加順鉑,按照體表面積計算個體用量。在放療的同時進行化療,21 d為1個周期,同步化療2周期。

1.3 18F-FDG PET-CT 圖像的采集與分析

所有病人放化療前1周均接受全身PET-CT掃描,掃描前禁食和休息6 h,然后注射18F-FDG示蹤劑(5.50 MBq/kg),檢測血糖水平,保證血糖≤11.1 mmol/L,必要時皮下注射胰島素。1 h后進行全身 PET-CT 圖像采集,范圍從頭骨頂部到大腿近端,每個視野 5 min,覆蓋 14.5 cm,軸向采樣為每層 4.25 mm。

為了準確地確定原發腫瘤的輪廓邊緣,利用半自動軟件將感興趣區域(ROI)置于PET-CT圖像上18F-FDG聚集最強烈的橫軸面、矢狀面和冠狀面。然后,采用輪廓閾值法手動校正原發腫瘤和腫瘤周圍的ROI,并計算SUVmax以及平均標準攝取值(SUVmean)。由兩位有10年以上影像診斷經驗的PET-CT影像專家,在不了解病人的病理和臨床信息前提下,使用專用工作站對PET影像進行半定量評估和分析,并取得一致意見。

1.4 療效評估和隨訪

治療結束后的2～4周內行胸部增強CT掃描評估療效,按照實體瘤反應評估標準(RECIST)1.1版進行療效評價,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)和疾病進展(PD)。客觀緩解率(ORR)定義為達到CR或PR率的總和,其余被定義為非ORR。總生存期(OS)定義為從診斷日期到臨床死亡日期或最后一次隨訪的時間。在隨訪期間,第一個2年每3個月、隨后3年每6個月、超過5年每年1次隨訪,進行身體檢查、CT、磁共振成像(MRI)或PET-CT等檢查,對疾病復發和轉移進行臨床評估。

1.5 統計分析

使用SPSS軟件和MedCalc軟件進行統計學分析。通過受試者工作特征(ROC)曲線確定連續性變量最佳分界值,并將連續性變量進行二分類。應用DeLong檢驗比較ROC曲線下面積(AUC),評估PET-CT代謝參數預測療效的性能。應用單因素和多因素Logistic回歸分析同步放化療效果的預測因素,Kaplan-Meier生存分析和COX風險模型確定病人OS的獨立預測因素。所有統計檢驗為雙側檢驗,以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 病人臨床特征

符合納入條件的142例行同步放化療治療的NSCLC病人的臨床特征見表1。

表1 NSCLC病人的臨床特征

2.2 ROC曲線分析

SUVmax和SUVmean的最佳臨界值分別為11.874(靈敏度76.4%,特異度65.5%)和5.475(靈敏度61.8%,特異度63.2%)。SUVmax曲線下的面積為0.740(95%CI=0.656～0.824),明顯大于SUVmean曲線下的面積0.665(95%CI=0.581～0.742,△AUC=0.075),差異有統計學意義(P=0.016)。見圖1和表2。

圖1 SUVmax和SUVmean預測療效的ROC曲線

表2 ROC曲線分析結果

2.3 放化療效果的影響因素

單因素Logistic回歸分析顯示,腫瘤位置、病理類型、CEA、NSE、SUVmax、SUVmean是ORR的影響因素(χ2=5.753～23.647,P<0.05)。將單因素分析差異有統計學意義的因素納入多因素Logistic回歸模型進行分析,結果顯示,病理類型(OR=3.827,95%CI=1.308～11.199,P=0.014)、CEA水平(OR=8.479,95%CI=3.015～23.848,P<0.001)、NSE水平(OR=3.875,95%CI=1.554～9.664,P=0.004)和SUVmax(OR=4.198,95%CI=1.627～10.831,P=0.003)是ORR的獨立預測因素。見表3和4。

表3 影響NSCLC放化療效果的單因素分析(例(χ/%))

表4 影響NSCLC放化療效果的多因素分析

2.4 影響OS的因素

隨訪期間共有115例病人(80.99%)死亡,截止到觀察結束有27例病人(19.01%)存活。Kaplan-Meier生存分析結果顯示,SUVmax(P=0.033)和SUVmean(P=0.025)與OS顯著相關。見表5。由于SUVmax與SUVmean之間存在顯著相關性(r=0.816,P<0.001)(圖2),在COX風險預后模型分析中,PET參數僅納入SUVmax;此外,盡管本研究單因素分析結果顯示不同臨床分期病人預后差異無顯著性,但是臨床實踐顯示腫瘤分期也是影響療效和預后的一個重要因素[6],因此本文對可能影響療效和預后的SUVmax和腫瘤分期進行COX多因素分析,結果顯示SUVmax(HR=0.666,95%CI=0.459～0.967,P=0.033)是OS的獨立預后因素,低SUVmax的病人死亡風險比高SUVmax病人的死亡風險降低33.4%,低SUVmax的病人具有更長的生存時間。見表6、圖3。

圖2 SUVmax和SUVmean的相關性分析散點圖

A:SUVmax生存分析函數;B:SUVmean生存分析函數。

表5 影響OS因素分析

表6 影響OS因素的COX風險模型分析

3 討 論

根據NCCN治療指南,同步放化療是局部晚期NSCLC病人的主要治療方法[12]。然而,接受同步放化療的肺癌病人的療效和生存時間存在個體差異。臨床醫生對未接受治療的肺癌病人的放化療敏感度進行早期預測和判斷至關重要,可以指導制定更準確和個性化的治療策略。

然而,對同步放化療治療的局部晚期NSCLC病人的療效及預后的臨床影響因素和影像參數的綜合分析研究尚未完善。本文探討臨床因素和PET參數對接受同步放化療的局部晚期NSCLC病人治療效果和OS的預測價值。結果顯示,SUVmax預測同步放化療效果優于SUVmean,并且肺癌的病理類型、腫瘤標志物CEA和NSE水平、SUVmax是同步放化療的局部晚期NSCLC病人療效的獨立預測因素。預后分析結果表明,SUVmax是預后的獨立預測因素,放化療前低SUVmax的病人較高SUVmax病人生存時間更長。

既往研究結果表明,CEA和NSE作為腫瘤檢測標志物,可以預測肺癌病人的治療效果和協助判斷病人的病理分型[13-14]。WANG等[14]研究顯示,CEA和NSE聯合檢測可顯著提高肺癌診斷的靈敏度和特異度,并可用于肺癌的病理分型。但也有研究發現,接受標準化療的晚期NSCLC病人NSE水平似乎具有微弱的預測療效作用,但不具有預后意義[15]。有研究指出,血清CEA、NSE水平的測定靈敏度較低,對肺癌的診斷作用不大[16]。因此,CEA和NSE水平協助臨床醫師判斷肺癌病人的治療效果有一定意義,但無法作為獨立預測因素。18F-FDG PET-CT是一種通過腫瘤細胞對18F-FDG的攝取來評估腫瘤代謝的工具,現已廣泛應用于腫瘤位置的早期檢測和抗癌決策制定。在治療開始前,PET-CT檢測得到的幾個基線參數,其中包括SUVmax和SUVmean,可預測癌癥病人的臨床治療反應和復發情況[10,17-18]。對Ⅲ期NSCLC病人的回顧性研究表明,SUVmax與NSCLC病人的OS有關,在放化療后25個月,較高SUVmax水平組(SUVmax≥14)病人的中位總生存率低于較低SUVmax水平組(SUVmax<14)[19]。此外,KANYILMAZ等[20]對接受18FDG-PET-CT檢查的103例Ⅲ期NSCLC病人研究顯示,SUVmax對同步放化療的病人預后具有預測價值。另外有一項對73例接受同步根治性放化療治療的Ⅲ期NSCLC病人的回顧性分析顯示,18F-FDG PET-CT檢查顯示SUVmax較高(≥12)的病人CR率較低(為19%),OS較差(為21個月);而SUVmax較低(<12)的病人則CR率較高(60%),OS更長(26個月)[21]。SUVmax可以預測接受同步放化療的Ⅲ期NSCLC病人的療效和預后。但前期研究結果尚未包括CEA和NSE等腫瘤標志物對病人療效及預后的影響。本研究將治療前腫瘤病人的各項臨床特征、腫瘤標志物檢驗結果以及PET-CT參數進行全面統計分析,結果表明,作為預測療效和預后的PET-CT參數,SUVmax要優于SUVmean;病理類型為腺癌、治療前低CEA以及NSE水平病人可獲得更好的治療效果;SUVmax可作為預測治療效果和預后的獨立預測因子,治療前低SUVmax(≤11.87)的病人可以獲得更好的療效和更長的生存期。

本文研究有以下局限性:①本研究為回顧性研究,樣本量較小;②18F-FDG通常作為腫瘤顯像劑而不是腫瘤特異性試劑來檢測葡萄糖代謝率,它不僅在癌細胞中而且在炎癥細胞中積累,因此,在使用PET-CT參數評估原發腫瘤活動性之前,有必要通過病理學檢查明確診斷;③本文試圖盡可能地控制潛在的混雜因素,但無法完全控制它們,后期需要進行大型前瞻性病人隊列研究來闡明18F-FDG PET-CT參數對放化療治療的局部晚期NSCLC病人療效及預后的臨床意義。

綜上所述,本文研究結果有助于治療前評估局部晚期NSCLC病人的放化療效果和預后。病理類型為腺癌、治療前低CEA及NSE水平病人可獲得更好的療效;SUVmax可作為腫瘤治療反應和總生存結果的獨立預測因素,與較高SUVmax病人相比,治療前較低SUVmax病人治療后可獲得更好的治療效果和更長的存活時間。