痛風合并2型糖尿病危險因素分析

王榮,薛曉梅,賀玉偉,2,3,4

(1 青島大學附屬醫院內分泌與代謝病科,山東 青島 266003; 2 山東省代謝性疾病重點實驗室;3 山東省免疫疾病與痛風臨床醫學研究中心; 4 青島市常見病重點實驗室——痛風病實驗室)

痛風是嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄障礙引起的以血尿酸水平升高為特征的代謝-炎癥性疾病[1]。我國痛風的患病率為1%～3%,患病人數已經超過1 700萬。痛風病人常合并高血壓、糖尿病等代謝性疾病,并增加其發病風險,嚴重危害國民健康[2]。研究表明,血尿酸水平每升高10 mg/L,2型糖尿病(T2DM)的發病風險就增加1.09倍[3];近10%的痛風病人合并糖尿病,痛風病人合并T2DM的風險較非痛風人群增加2.4倍[4]。高尿酸血癥和痛風可以導致胰島β細胞凋亡和胰島功能下降,誘導并加速糖尿病的發生與發展[5];胰島素抵抗可促進血尿酸重吸收,進一步升高血尿酸水平[6]。因此,及早識別痛風合并T2DM的危險因素具有重要的臨床意義。

基于此,本研究選擇在青島大學附屬醫院痛風專病門診就診的3 334例痛風病人作為研究對象,探討痛風合并T2DM的臨床特征及危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2021年1月-2023年2月,選取在青島大學附屬醫院痛風專病門診就診的痛風病人3 334例。入選標準:①男性,年齡18～75歲;②符合2015年美國風濕病學會/歐洲抗風濕聯盟(ACR/EULAR)制訂的痛風分類診斷標準[7];③近2周內未服用降尿酸藥物。排除標準:①繼發性痛風;②合并感染、腫瘤、嚴重肝腎功能不全及其他自身免疫性疾病者;③合并除T2DM以外的其他類型糖尿病;④既往有糖皮質激素或免疫抑制劑用藥史。本研究方案經青島大學附屬醫院倫理審查委員會批準,所有病人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1資料收集 通過我院臨床科研大數據平臺調取所有研究對象就診時的人口統計學、流行病學資料以及病人就診當天的空腹血清生化指標。尿酸、血糖等生化指標采用全自動生化分析儀檢測。收集病人24 h尿液檢測尿酸排泄分數(FEUA)及24 h尿酸排泄量。

1.2.2診斷標準及相關定義 T2DM的診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》中T2DM的診斷標準[8]。痛風石診斷標準:在病人關節、肌腱(如跟腱)、耳廓、軟組織等部位周圍皮下出現的淡黃色或者灰白色大小不一的隆起或者贅生物,質地偏硬,類似石子[9]。FEUA=(血肌酐×尿尿酸)/(尿肌酐×血尿酸)×100%[10]。高血壓診斷符合《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》的標準[11]。超重(體質量超標)/肥胖的診斷符合《中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南》的標準[12]。腎功能分期依據慢性腎臟疾病的分期標準[13]。血脂異常診斷符合《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》的標準[14]。24 h尿酸排泄量=尿尿酸×24 h尿排泄量/(0.006 1×身高+0.012 8×體質量-0.152 9)×1.73。年齡和病程分組:分別根據中位數分為高年齡組和低年齡組、長病程組和短病程組。

1.3 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組病人臨床資料比較

本文研究共納入痛風病人3 334例,其中未合并T2DM的病人2 674例(80.20%,A組),合并T2DM的病人660例(19.80%,B組)。合并T2DM的痛風病人年齡、收縮壓、舒張壓、體質量指數(BMI)、空腹血糖、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、血尿素氮、血肌酐、FEUA、病程等均高于未合并T2DM的病人,差異有統計學意義(Z=-12.942、-5.569,t=-45.652～-2.268,P<0.05);合并T2DM的痛風病人腎小球濾過率(eGFR)、血尿酸水平均顯著低于未合并T2DM的病人(t=7.582、4.211,P<0.01);兩組病人丙氨酸氨基轉移酶、門冬氨酸氨基轉移酶、高密度脂蛋白、吸煙史、痛風家族史等比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。痛風合并T2DM組合并高血壓、高脂血癥、痛風石、肥胖、腎功能受損者的比例均高于痛風未合并T2DM組,差異有統計學意義(χ2=18.438～58.569,P<0.001)。見表1。

表1 兩組病人臨床資料比較

2.2 痛風合并T2DM危險因素分析

以是否合并T2DM為因變量,以有無家族史、有無吸煙史、有無痛風石、年齡、BMI、高血壓、高脂血癥、腎功能、病程、血尿酸等為自變量,進行單因素Logistic回歸分析,結果顯示,年齡、痛風石、體質量超標/肥胖、高血壓、高脂血癥、腎功能輕度及中/重度受損、病程等是痛風合并T2DM的危險因素。見表2。將單因素Logistic回歸分析中P<0.2的變量作為自變量,校正后進行向后逐步多因素Logistic回歸分析,結果顯示,年齡、痛風石、肥胖/體質量超標、高血壓、高脂血癥、腎功能輕度及中/重度受損是痛風合并T2DM發生的危險因素(OR=1.347～2.326,95%CI=1.003～2.980,P<0.05)。高年齡組發生T2DM的風險比低年齡組增加132.6%,有痛風石組病人發生T2DM風險比無痛風石組增加51.4%,肥胖組和體質量超標組發生T2DM的風險比正常組分別增加98.0%和34.8%,高血壓組發生T2DM風險比無高血壓組增加55.8%,高脂血癥組發生T2DM風險比無高脂血癥組增加34.7%,腎功能輕度受損組和中/重度受損組發生T2DM風險比腎功能正常組分別增加40.2%和88.5%。見表3。

表2 痛風合并T2DM危險因素的單因素Logistic回歸分析

表3 痛風合并T2DM危險因素的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

隨著飲食結構的改變及生活水平的提高,我國痛風發病率與患病率快速升高,痛風已成為常見代謝性疾病。研究表明,痛風與代謝綜合征密切相關,痛風病人的代謝綜合征患病率達44.9%[15-16];作為代謝綜合征的重要組分,高糖血癥(糖尿病或糖調節受損)在痛風人群中的發病率遠高于非痛風人群。有最新的Meta分析結果顯示,痛風合并T2DM的患病率高達17.8%[17]。但是目前尚缺乏痛風合并T2DM病人臨床特征及危險因素的大樣本研究。本研究結果顯示,痛風合并T2DM病人有年齡更大,血壓和血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、總膽固醇等水平更高,eGFR水平更低,以及病程更長等臨床特點。高齡、高血壓、高脂血癥、肥胖、腎功能受損等是痛風合并T2DM的危險因素。

肥胖、脂代謝異常及高血壓等代謝綜合征組分合并發生率高是痛風合并T2DM的主要臨床特征之一。本研究結果顯示,痛風合并T2DM病人中肥胖/體質量超標者占比達89.60%。分析原因可能與肥胖和體質量超標人群不健康的飲食方式有關,攝入較多高能量食物,可導致過多的脂肪堆積在皮下、腹部或者內臟,使機體嘌呤合成和尿酸生成增加,同時體質量超標/肥胖導致的胰島素抵抗和高胰島素血癥,使機體尿酸重吸收增加,從而升高血尿酸,而升高的血尿酸通過增加胰島素抵抗和直接損傷胰島β細胞加速糖尿病的發生和進展,增加了痛風合并T2DM的發病率[18]。此前已有研究表明,病人的年齡、三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白與痛風合并T2DM的發病顯著相關[19]。年齡較大的痛風病人患T2DM的概率更大[20]。本研究結果顯示,痛風合并T2DM病人三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平均高于未合并T2DM病人,且年齡大于未合并T2DM病人,與上述研究結果高度一致。本文結果顯示,痛風合并T2DM病人高脂血癥患病率達72.90%,其中三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白水平均較高。高脂血癥患病率高的可能機制為,痛風合并T2DM病人糖脂代謝紊亂更為嚴重,低密度脂蛋白粒子結構發生改變,從而導致其清除減慢,引起高脂血癥[21]。此外,高脂血癥病人體內游離脂肪酸參與尿酸鹽晶體形成,能激活Toll樣受體,誘發炎癥反應[22];血脂代謝異常會導致血液黏稠度較高,胰島素敏感性降低,胰島素分泌功能減弱或損傷,增加痛風合并T2DM的發生率[23]。

腎損傷不僅與高尿酸血癥及痛風的發生互為因果,同時也是糖尿病人群常見并發癥。痛風及高尿酸血癥導致腎臟損傷的機制目前認為主要有兩種,一是尿酸鹽晶體直接作用于腎臟引起的慢性間質性腎炎和梗阻性腎病,二是血清高尿酸誘導的腎臟炎癥反應[24]。研究表明,胰島素抵抗程度與腎功能損傷之間具有明確的相關性,隨著病人腎功能損傷程度的加重,其胰島素抵抗加重、胰島素敏感性降低,可導致外源性胰島素無法得到充分利用,從而使血糖水平升高[25]。此外,痛風合并T2DM病人通常還合并高血壓,高血壓也會對腎功能造成損傷[26]。戴德棟等[27]的研究顯示,腎功能損傷、血壓偏高是痛風合并T2DM的危險因素,與本研究結果基本一致,進一步證實腎功能、血壓是痛風合并T2DM的危險因素。多種腎損傷機制同時作用,可導致病人eGFR明顯下降,提示痛風合并T2DM時更應該注意腎功能的保護。

痛風石是由于痛風長期反復急性發作,過飽和的尿酸鹽結晶沉積后引起單核細胞、上皮細胞、巨噬細胞浸潤所形成的異物結節[28]。大量臨床試驗研究證明,T2DM是以高糖血癥為主的炎癥因子介導的慢性低度炎癥性疾病[29]。劉靜等[30]研究發現,痛風石病人具有痛風病程長、尿酸水平高和長期慢性炎癥狀態等特點。本研究結果顯示,痛風石是痛風合并T2DM的危險因素,原因可能是長期高尿酸血癥及慢性炎癥狀態影響了痛風合并T2DM的進展。本研究結果還顯示,痛風合并T2DM病人血尿酸水平與痛風未合并T2DM病人相比較差異無顯著性。推測可能的原因為:病人血糖升高會導致一定程度的尿糖升高,通過糖尿增加了尿酸鹽的排泄;部分痛風合并T2DM病人還在服用鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑等降糖藥物,這也會導致糖尿病病人尿酸下降[31]。

綜上所述,痛風合并T2DM病人有代謝綜合征組分合并發生率更高、腎功能損傷更為嚴重的臨床特征,高齡、高血壓、高脂血癥、肥胖、腎功能受損等是痛風合并T2DM的危險因素。對這些危險因素進行早期有效干預,是降低痛風合并T2DM發生率的關鍵所在。