序貫法測定瑞馬唑侖復合舒芬太尼用于無痛胃鏡檢查的有效劑量及不良反應分析

李 俊 石來敏 劉東水 李 波 孟 勇▲

1.山東第一醫科大學 （山東省醫學科學院）臨床與基礎醫學院，山東濟南 250117；2.山東第一醫科大學第二附屬醫院麻醉科，山東泰安 271000

舒適化醫療使得無痛胃鏡檢查廣泛普及，丙泊酚是常用的靜脈麻醉藥，易引起呼吸抑制和低血壓等不良反應[1]。新型苯二氮類藥物瑞馬唑侖，起效快、維持和蘇醒時間短、無蓄積[2]，且與丙泊酚比較，術中循環呼吸抑制的發生率均降低，可用于如消化內鏡檢查的短時間鎮靜[3]。一項多中心Ⅲ期臨床研究發現，瑞馬唑侖鎮靜成功率達97.34%，但循環呼吸抑制明顯降低。其研究瑞馬唑侖起始劑量5 mg，使54.89%患者鎮靜，18.1%患者需要≥兩次補救劑量[4]。Antonik等[5]比較瑞馬唑侖（0.1 mg/kg，0.15mg/ kg，0.2 mg/kg）用于胃腸鏡檢查的鎮靜效果，鎮靜的成功率較低，分別為32%、56%、64%。因此探究瑞馬唑侖復合舒芬太尼胃鏡診療的最佳初始劑量，為無痛內鏡檢查合理使用瑞馬唑侖提供參考依據?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3—10月山東第一醫科大學第二附屬醫院（本院）行胃鏡檢查患者47例，性別不限。根據世界衛生組織對年齡的劃分，第1組27例，年齡18～44歲，平均（37.36±6.07）歲，平均體重（65.92±11.05）kg；第2組20例，年齡45～60歲，平均（58.60±4.95）歲，平均體重（61.44±8.12）kg。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05），具有可比性。本研究經本院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入及排除標準

納入標準：所有患者美國麻醉醫師協會（American Society of Anestheiologists，ASA）Ⅰ～Ⅱ級，簽署麻醉知情同意書。排除標準：合并嚴重心血管疾病、慢性阻塞性肺病、嚴重肝腎功能不全、內分泌和代謝性疾病、中樞神經系統疾病、困難氣道、急性上呼吸道感染者，既往有服用鎮靜藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥或酒精依賴史。

1.3 方法

麻醉方案：患者開放靜脈，監測心電圖（electrocardiogram，ECG）、無創血壓（non invasive blood pressure，NIBP）、血氧飽和度（oxygen saturation，SpO2）。面罩吸氧（3～5 L/min），置入檢查口墊后，靜脈注射舒芬太尼（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20054171，規格：1 ml∶50 g）1 g/kg，約1 min后注射瑞馬唑侖（宜昌人福藥業有限責任公司，國藥準字H20200006，規格：25mg），起始劑量為0.2 mg/kg，改良警覺/鎮靜（modified observer’s assessment of alert，MOAA/S）評分[6]≤3分進鏡。

置入胃鏡檢查“成功”的定義為入鏡時輕微體動或無，嘔吐輕微或無，不影響內鏡檢查。初始劑量胃鏡檢查“失敗”，追加瑞馬唑侖2.5 mg（最多補充五次），初始和追加劑量仍不能滿足檢查，由麻醉醫生決定給予補救藥物丙泊酚（四川國瑞藥業有限責任公司，國藥準字H20030114，規格：20 mg/ml）。

序貫法：瑞馬唑侖起始劑量為0.2 mg/kg，劑量差為0.03 mg/kg，除第1例患者，后續患者接受瑞馬唑侖劑量取決于前例患者的鎮靜效果，前例患者為“失敗”，下例瑞馬唑侖上升1個劑量等級；前例患者為“成功”，該患者所用瑞馬唑侖劑量進行偏硬幣隨機，有B（B=1-Γ/Γ≈0.05）的概率下降一個等級和1-B（95%）的概率留在同一等級，待出現7個交叉拐點終止該研究。檢查過程中不良反應處理：①心率＜45次/min，靜注阿托品；②收縮壓＜術前20%，靜注血管活性藥物；③呼吸抑制（SpO2＜90%、持續15 s）提下頜等輔助呼吸，必要時氟馬西尼拮抗或喉罩置入。

1.4 觀察指標及評價標準

觀察并記錄患者給藥前3 min（T0）、進鏡（T1）、退鏡（T2）、檢查結束5 min（T3）的MOAA/S評分、改良Brice術中知曉問卷、瑞馬唑侖起始劑量、追加劑量、次數及不良反應。鎮靜深度以MOAA/S評分≤3分為準。5分：呼喚名字應答自如；4分：呼喚名字反應倦??；3分：大聲呼喚姓名有反應；2分：僅拍打或搖晃有反應；1分：僅對斜方肌擠壓引起的疼痛有反應。改良Brice術中知曉問卷[7]：入睡前記的最后一件事情是？蘇醒后記的第一件事情是？入睡后至醒來之前能記起的事情？手術過程中做夢了么？手術過程中感到最糟糕的事情是？

1.5 統計學方法

采用SPSS 26.0軟件學軟件進行數據處理，計量資料采用Kolmogorov-Sminov法行正態分布檢驗，用均數±標準差（）表示。計數資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。連續變量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，P＜ 0.05為差異有統計學意義。用Probit概率單位回歸分析法計算瑞馬唑侖半數有效劑量（50%effective dose，ED50）、95%有效劑量（95% effective dose，ED95）及95%CI。

2 結果

2.1 患者的各時間點MOAA/S、檢查時間、蘇醒時間比較

患者MOAA/S評分、檢查時間比較，差異無統計學意義，但蘇醒時間第1組明顯短于第2組，差異有統計學意義（P＜ 0.05）。見表1。

表1 各時間點MOAA/S、檢查時間、蘇醒時間的比較（）

表1 各時間點MOAA/S、檢查時間、蘇醒時間的比較（）

注 “-”表示無數據

組別nMOAA/S（分）檢查時間（min）蘇醒時間（min）T0T1T2T3第1組275.00±0.002.29±0.463.44±0.514.78±0.426.70±1.617.83±1.72第2組205.00±0.002.20±0.413.25±0.444.75±0.44 6.42±1.608.90±1.89 t值-0.69401.33700.23730.63332.2676 P值1.0000.5060.1870.8130.5570.047

2.2 序貫試驗結果

第1組起始劑量成功15例，失敗12例：10例追加劑量2.5 mg后成功，2例追加兩次2.5 mg后成功，見圖1。第2組起始劑量成功12例；失敗8例：追加劑量2.5 mg后成功，見圖2。

圖1 第1組患者瑞馬唑侖聯合舒芬太尼用于無痛胃鏡檢查的序貫圖

圖2 第2組患者瑞馬唑侖聯合舒芬太尼用于無痛胃鏡檢查的序貫圖

2.3 瑞馬唑侖ED50和ED95

瑞馬唑侖復合舒芬太尼用于無痛胃鏡檢查，第1組ED50為0.188 mg/kg（95%CI：0.141～0.243 mg/kg）；ED95為0.227 mg/kg（95%CI：0.131～0.253 mg/kg），量-效關系擬合曲線y=25.504x-4.847，決定系數R2為0.228，見圖3。第2組ED50為0.185 mg/kg（95%CI：0.153～0.235 mg/kg），ED95為0.218 mg/kg（95%CI：0.145～0.243mg/kg），量-效關系擬合曲線y=26.711x-4.876，決定系數R2為0.239，見圖4。

圖3 第1組瑞馬唑侖量-效關系圖

圖4 第2組瑞馬唑侖量-效關系圖

2.4 兩組患者不良反應發生率比較

第1組發生呃逆2例，呼吸抑制1例，低血壓1例，惡心嘔吐1例。第2組發生低血壓2例，心動過緩1例，呼吸抑制1例，惡心嘔吐1例。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者不良反應發生率比較[n（%）]

3 討論

胃鏡檢查是上消化道疾病篩查和診斷的金標準[8]，靜脈麻醉保證患者舒適也提高了檢查的準確性[9]。目前無痛內鏡檢查多以丙泊酚聯合舒芬太尼[10-12]，循環呼吸不良反應發生率較高[13]，無痛胃鏡檢查時間短，周轉較快，麻醉醫生保證有效的鎮靜和縮短患者恢復時間尤為重要[14]。

改良序貫法是計算ED95的常用方法。G?rges等[19]認為序貫法研究藥物劑量應選擇真實劑量反應曲線中標準差的2/3～3/2。孫虎等[20]計算出瑞馬唑侖的ED50標準差為0.02，最終選擇劑量梯度為0.03 mg/kg。

本研究結果顯示，瑞馬唑侖復合舒芬太尼，具有協同作用，鎮靜效果好，降低了瑞馬唑侖的有效劑量，兩組患者均完成試驗且循環呼吸抑制的發生率均較低，可能本研究僅行胃鏡檢查，時間較短所需麻醉藥劑量小。同時，本研究發現第2組蘇醒時間較第1組長，可能年齡因素導致藥效學差異。本研究發生2例低氧血癥，面罩吸氧后恢復至正常值；3例出現一過性低血壓，胃鏡置入后恢復正常；惡心嘔吐2例，給予對癥處理后緩解，表明瑞馬唑侖復合舒芬太尼用于無痛胃鏡患者麻醉時，不良反應發生率低。本研究未見術后躁動發生，原因可能為胃鏡麻醉時間短，內鏡診療對機體的影響小，術后無明顯疼痛刺激。

本研究僅探討了瑞馬唑侖復合舒芬太尼用于18～65歲患者無痛胃鏡檢查時的劑量，對老年、肥胖、ASA Ⅲ級以上等患者的有效劑量待進一步研究。